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11-脱氧甘草次酸磷酰氮芥酯类抗癌复合物的制备及光果甘草中光甘草定的含量测定研究

闵杰  
【摘要】:目的:(1)利用甘草次酸的肝组织靶向特征,以甘草次酸为起点,半合成甘草次酸类6个衍生物,并作为运载药物的靶向载体,与环磷酰胺的强效抗癌基团磷酰氮芥二氯偶连制成具有抗癌潜能的前药复合物并进行结构鉴定;(2)对不同产地的光果甘草中指标成分光甘草定进行含量测定研究。方法:(1)以18β-甘草次酸(化合物Ⅰ)为起点,经构型转化反应和光学拆分制备18α-甘草次酸(化合物Ⅱ);对化合物Ⅰ和Ⅱ经对C11位羰基的还原制备11脱氧甘草次酸类衍生物(化合物Ⅲ和Ⅳ)及其甲酯(化合物Ⅴ和Ⅵ);对化合物Ⅰ进行还原修饰制备两个光学异构体——11α-羟基甘草帖醇(化合物Ⅶ)和11β-羟基甘草萜醇(化合物Ⅷ);以盐酸氮芥(化合物Ⅸ)为原料,经氯代和磷酰酯化反应制备环磷酰胺的活性体内代谢物产物——磷酰氮芥二氯(Ⅹ)并将它作为抗癌基团,与两个目标载体(化合物Ⅲ和Ⅳ)偶联制成具有肝靶向潜能的两个抗癌复合物(化合物Ⅺ和Ⅻ)。利用四大光谱法对以上十二个化合物进行结构鉴定及理化性质研究;(2)利用反向高效液相色谱法,用三种提取方法制备的四种产地来源的甘草废渣中光甘草定含量进行测定。结果:(1)通过结构修饰法制备了7个载体、2个抗癌基团和2个目标前药复合物;对制备工艺进行优化;对光谱特征和理化性质进行研究和详细描述;(2)四种甘草废渣中,光甘草定含量分别为:0.225%,0.290%,0.211%,0.218%;光甘草定的提取制备中,甲醇回流法的提取率明显高于其它提取方法。结论:(1)甘草次酸类载体和抗癌前药复合物的制备对生物活性研究和药理筛选奠定了重要基础;(2)四种产地的光果甘草中,新疆和静甘草所含的光甘草定含量最高;反向高效液相色谱法简便、重现性好,适合于光甘草定的含量测定和光果甘草原料及其制剂的质量控制。本研究在新型肝靶向抗癌创新药物的基础研究及新疆甘草资源的深入开发研究方面具有重要的参考价值。


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