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普萘洛尔治疗血管瘤分子机制的初步研究及临床应用

赵忠芳  
【摘要】:研究背景:脉管性疾病(vascular anomalies)是较常见的良性肿瘤和发育畸形。虽然脉管性疾病属于良性病变,但发生在颌面颈部的病变,不仅导致严重的容貌毁损,还可能因为阻塞呼吸、消化道而影响发音、进食,甚至导致出血、窒息并危及生命。根据影像学资料和血流动力学原理,将脉管畸形分为低流量畸形(毛细管畸形、静脉畸形和淋巴管畸形)和高流量畸形(动脉畸形、动静脉畸形)两大类。血管瘤依据形态分为毛细血管瘤、海绵状血管瘤和蔓状血管瘤三大类型。其中毛细血管瘤又可分为草莓状血管瘤、鲜红斑痣。血管瘤和脉管畸形是两种性质完全不同的病变,有着完全不同的临床表现、病程和转归。血管畸形是无内皮细胞异常增殖的非肿瘤性的先天性血管结构发育异常疾病,不会自行消退,随患者的生长发育持续增长。对患者的组织结构和功能产生严重影响。血管瘤是一种婴幼儿常见的先天性的良性、具有血管内皮细胞异常增殖的肿瘤或类肿瘤性疾病,大部分可以自行消退,但仍有20%的血管瘤不能消退。 血管瘤可以发生在身体的任何部位,多位于皮肤和皮下组织,其次为口腔粘膜和肌肉、骨以及脑、肝、心脏等器官,其中约60%发生于头颈部,其次是躯干(25%)和四肢(15%)。不仅影响美观,还可出现多种并发症,如溃疡、出血、感染等。血管瘤主要发病于新生儿及1岁左右儿童,该病在新生儿中发病率为1%-2%,在婴儿中发病率为10%-12%,在体重低于1000g的早产儿,发病率则上升到22.9%,白种人发病率高于其他人种,原因不详,女婴比男婴发病率高,发病比为3:1-5:1。皮肤血管瘤通常单发,少数多发,血管瘤常在患儿出生时或出生后2周-至1个月内发现蚊咬状红点,并迅速增长,形成鲜红色斑疹或丘疹样团块,表现为一个或数个鲜红色、紫色、高出皮面、柔软的分叶状肿块,边界清楚,直径大小不等,甚至可达数厘米,压之不易褪色,瘤体通常呈鲜红色,凸出皮面,状似草莓。即过去所称的“草莓状血管瘤”或“毛细血管瘤”。根据Mulliken诊断标准将血管瘤分为:增生期、消退期和消退完成期。血管瘤患儿一般1岁以内增长最快,增殖期持续6-12个月,出生后的1个月和出生后的6个月是在增殖期内的2个生长高峰,1岁左右增至最大。1岁之后缓慢增长,进入稳定期,并逐渐消退,但完全消退通常需数年之久。血管瘤可自行消退完成的常常遗留有后遗症,如:皮肤松弛、色素沉着、瘢痕及纤维脂肪组织沉积等。位于眼睑、气管等处特殊部位的血管瘤常压迫周围器官,甚至危及生命。而位于眼睑、外鼻、耳郭、口唇等部位的病变,除了造成颜面部美容缺陷、畸形、凶险的出血倾向以外还可引起相应功能障碍等并严重威胁其生活质量,给患者及亲属带来极大的精神创伤和心理负担。少数迅速增殖的重症血管瘤还可能导致严重的外形和功能障碍,甚至危及生命。因此对于无法消退或不能完全消退的血管瘤或位于特殊部位的血管瘤应及时正确积极的治疗。 目前对血管瘤的治疗没有统一的方案。治疗方法主要有:1)等待观察;2)冷冻治疗;3)激光治疗;4)放射与放射性核素治疗;5)注射治疗;6)介入治疗;7)血管瘤铜针疗法;8)手术治疗;9)外用药物治疗;10)口服药物治疗等。经远期随访证实,效果并不是很理想。冷冻治疗易导致增生或萎缩性瘢痕、色素沉着或色素减退。血管瘤的激光治疗常常会遗留有瘢痕,如萎缩性或增生性瘢痕等,另外激光治疗范围较大、较深厚度的血管瘤比较困难,甚至会引起大出血等情况,所以对于此类病灶使用激光治疗的时候一定要慎重,应严格掌握激光治疗血管瘤的适应证。对于接受放射与放射性核素治疗的血管瘤,治疗后在病灶局部容易形成萎缩性瘢痕,而且瘢痕表皮出现脱屑现象。经过临床的长期观察,对于这种由于放射线照射局部病灶所产生的萎缩组织或萎缩性瘢痕,并不能排除其有癌变的可能,而且放射核素治疗可能致对患儿有潜在危害。因此,现在在血管瘤的治疗中已很少使用放射及放射核素治疗。血管瘤的注射治疗是在血管瘤瘤体内直接注射激素或硬化剂,具体作用机制不是很明确,有可能为了达到治疗效果,IH瘤体内注射硬化剂造成内皮细胞的坏死及血管腔栓塞。平阳霉素在血管瘤瘤体的局部注射后6-12h内易发生发热反应,这可能是其抑制了内源性致热源释放的缘故,因此在配制平阳霉素混悬液时加入了地塞米松,进行了有效地预防发热反应。对于局部注射激素治疗无效且严重的血管瘤,可局部注射平阳霉素。介入治疗常用于内脏血管瘤如肝血管瘤的治疗。血管瘤铜针疗法由于铜原子的吸收并产生相应毒性作用,故目前很少采用。对于局限或比较局限的血管瘤原则上使用手术切除的方法,手术切除血管瘤不但安全而且可靠,并且有机会得到根治的有效治疗方法,对于冷冻、激光治疗后及血管瘤消退后遗留的瘢痕也可采用手术修复。对于范围较大的血管瘤,手术前应确定血管瘤的类型、范围、层次、血供等,若出血较多,难以切除干净或一期修复困难者,可采取二期修复。外用咪喹莫特药物具有抗疱疹病毒及治疗某些皮肤肿瘤的作用,且治疗范围逐渐的扩大,对于婴幼儿血管瘤的治疗,显示了一定的治疗效果。外用咪喹莫特药物治疗血管瘤操作方便、简单、未见的明显的全身不良反应。对于大面积、多发性及重症血管瘤的治疗,激素被认为是一线药物之一。主要适用于全身多发性血管瘤、增生期血管瘤以及累及重要器官或危及生命的血管瘤。口服激素的主要不良反应包括:dushing综合症,生长迟缓,胃食管反流,消化道溃疡,水、电解质紊乱,高血糖,行为异常和免疫抑制。但口服激素应该注意:1)若用药2周无效,终止治疗。若有效,病变减小或消失后再用药2-3周;2)减量撤药期间如出现反跳,则调整到较大剂量1周后减量,若再次出现反跳,应增大剂量继续2周,然后逐渐停药。总之,血管瘤的治疗方法甚多,且涉及多方面因素,在选择治疗方法时,应根据具体情况而定,目前尚无一种方法适用于所有情况。应该强调,治疗的目的不仅是为了消除病变,还必须保持健康的正常组织和外观。自2008年,法国医生Leaute-Labreze等偶然发现普萘洛尔能促进鼻咽部血管瘤消退并发表于《新英格兰杂志》后,开创了应用普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤的先河。近年来,普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤开始应用于临床且疗效显著,国内鲜见相关报道,普萘洛尔治疗血管瘤的分子机制国内外鲜见相关报道。 血管瘤的病因、发生机制仍尚未完全清楚,主要机制为促血管形成因子及抑制因子的失衡。促血管形成因子中最主要的血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)、碱性成纤维细胞生长因子(basic fibroblast growth factor, bFGF)被认为是促进血管内皮细胞增殖活跃的血管形成因子。基质金属蛋白酶-9(Matrix Metall proteinase-9,MMP-9)在增殖期血管瘤内皮细胞的表达明显高于退化期及正常组织。因此,我们希望通过临床研究和分析普萘洛尔治疗增生期血管瘤的效果的显著进一步研究该病的发病机制的提供一些线索;通过采用干预措施观察增生期血管瘤患者的临床表现及血清、尿液因子水平的变化在增生期血管瘤治疗前后组间的差别,为疾病的治疗提供理论依据。 目的:1)观察普萘洛尔治疗增生期血管瘤患者的临床效果;2)观察普萘洛尔治疗增生期血管瘤患者血清VEGF的水平变化;3)观察普萘洛尔治疗增生期血管瘤患者血清MMP-9的水平变化;4)普萘洛尔治疗增生期血管瘤患者血清VEGF与MMP-9的相关性;5)观察普萘洛尔治疗增生期血管瘤患者血清bFGF的水平变化;6)观察普萘洛尔治疗增生期血管瘤患者尿液bFGF的水平变化;7)普萘洛尔治疗增生期血管瘤的效果和bFGF变化的相关性;8)分析增生期血管瘤的临床特点及用普萘洛尔治疗的疗效和安全性。 方法:本研究第一部分:1)按照Mulliken对血管瘤的诊断标准,对山东大学附属省立医院整形美容外科于2010年04月-2010年11月收治的增生期血管瘤患者53例收住入院,患者年龄为2个月-11个月,平均年龄6.5个月。血管瘤直径1.0cm (1.0cm~8.9cm),化验血常规、肝肾功能、心电图、血糖、测量心率、血压和B超检查,对于各项检查符合要求的患儿口服普萘洛尔(天津力生制药厂生产,批号:H12020151),初始剂量0.5mg/kg/day q8h;1周内逐渐加量至2.0mg/kg/day q8h;2)口服普萘洛尔期间每次服药前、服药后0.5小时测量心率、血压变化(与正常婴幼儿心率、血压正常值表作对照),血压或心率低于正常标准,或服药后有其他较重的异常反应,作为停药标准;3)分别于服药前,服药4周与服药8周清晨空腹采集外周静脉血液样本;4)用采用酶联免疫吸附-双抗夹心(ELISA)法分别测定服药前,服药4周与服药8周血清中VEGF与MMP-9的水平变化,根据这些指标不同的组合分析各指标与增生期血管瘤患儿服用普萘洛尔药物效果的相关性。 本研究第二部分:1)按照Mulliken对血管瘤的诊断标准,对山东大学附属省立医院整形美容外科于2010年04月-2010年11月收治的81例血管瘤患者(增生期53例,消退期29例),血管畸形患者24例,正常对照30例收住入院,血管瘤直径1.0cm (1.0cm~8.9cm),年龄2-11个月,平均年龄6.5个月,收住入院,化验血常规、肝肾功能、心电图、血糖、心率、血压和B超检查,对于各项检查符合要求的患儿口服普萘洛尔(天津力生制药厂生产,批号:H12020151),初始剂量0.5mg/kg/day q8h;1周内逐渐加量至2.Omg/kg/day q8h;2)口服普萘洛尔期间每次服药前、服药后0.5小时测量心率、血压变化(与正常婴幼儿心率、血压正常值表作对照),血压或心率低于正常标准,或服药后有其他较重的异常反应,作为停药标准;3)分别于服药前,服药4周与服药8周清晨空腹采集外周静脉血液样本;4)用采用酶联免疫吸附-X双抗夹心(ELISA)法分别测定服药前,服药4周与服药8周血清、尿液中的bFGF水平变化,根据这些指标不同的组合分析各指标与增生期血管瘤患者服用普萘洛尔效果的相关性。 本研究第三部分对82例血管瘤患者(增殖期53例,消退期29例),分析增生期血管瘤患者临床特征及用普萘洛尔治疗前、后、临床特征、超声检查的变化情况及安全性,同时观察停药后的相应临床症状及体征的变化。 结果:本研究第一部分结果表明:1)用药前增殖性血管瘤患者53例(性别统计无差异),但治疗过程中因出现胃肠道反应(腹泻)、低血压等终止治疗者7例,治疗后4周的样本数是48例,治疗后8周的样本数是46例。用普萘洛尔治疗后的有效率逐渐增高,治疗后4周以好转病例较多,治疗后8周以有效病例较多,治疗后8周有效率明显增高(P0.01),有效率达20%左右;2)血清VEGF水平在服药后4周和服药后8周呈逐渐下降趋势,治疗前与治疗后8周有统计学差异(P0.05),而治疗前与治疗后4周无统计学差异(P0.05),治疗后4周、8周无统计学差异(P0.05);3)血清MMP-9水平在服药后4周和服药后8周呈逐渐下降趋势,治疗前与治疗后8周有统计学差异(P0.05),治疗前与治疗后4周无统计学差异(P0.05),治疗后4周与治疗后8周无统计学差异(P0.05);4)MMP-9的表达变化与VEGF一致,并与VEGF呈正相关(r=0.9997,P0.01)。 本研究第二部分结果表明:1)普萘洛尔治疗前增殖性血管瘤增生期患者53例,治疗过程中因出现胃肠道反应(腹泻)、低血压等终止治疗者7例,治疗后4周的样本数是48例,治疗后8周的样本数是46例。治疗前增殖性血管瘤消退期患者29例,治疗4周后25例,治疗8周后24例。治疗前血管畸形患者24例,治疗4周后23例,治疗8周后20例。对照组30例,上述各组性别统计均无差异(P0.05);2)用普萘洛尔治疗增生期血管瘤,治疗前患者血清、尿液的bFGF水平显著高于正常对照(P0.01);患者血清bFGF水平在服药后4周和服药后8周呈逐渐下降趋势,治疗前与治疗后8周有统计学差异(P0.05),而治疗前与治疗后4周无统计学差异(P0.05),治疗后4周、8周无统计学差异(P0.05);3)患者尿液bFGF水平在服药后4周和服药后8周呈逐渐下降趋势,治疗前与治疗后8周有统计学差异(P0.05),治疗前与治疗后4周无统计学差异(P0.05),治疗后4周与治疗后8周无统计学差异(P0.05);4)普萘洛尔治疗消退期血管瘤,患者血清、尿液bFGF水平在治疗4周和治疗8周后与治疗前相比,均无统计学差异(P0.05);5)用普萘洛尔治疗血管畸形,患者血清、尿液bFGF水平在治疗4周和治疗8周后与治疗前相比,均无统计学差异(P0.05)。 本研究第三部分结果表明:1)普萘洛尔治疗增生期血管瘤患者之前必须详细的检查,确保心、肺功能良好;2)普萘洛尔治疗增生期血管瘤患者用药剂量不超过[2mg/(kg#d)],不良反应轻;3)普萘洛尔用药持续时间至血管瘤的增生期结束或者血管瘤瘤体消退不再继续生长,并逐渐减量至停药。 结论:1)普萘洛尔治疗增生期血管瘤效果显著,副作用小;2)普萘洛尔治疗消退期血管瘤无明显效果;3)普萘洛尔治疗血管畸形无明显效果;4)普萘洛尔通过降低患者血清VEGF、MMP-9、bFGF及尿液bFGF水平,从而为治疗增生期血管瘤提供理论依据;5)普萘洛尔治疗增生期血管瘤的分子机制与下调患者外周血清VEGF、MMP-9、bFGF及尿液bFGF水平有关;6)本课题因样本量少,试验方法简单,随访时间短,希望扩大样本量,选用其他方法及长期随访进一步研究普萘洛尔治疗血管瘤的分子机制。


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