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社会环境与遗传交互作用对不同程度心理应激影响的研究

宁丽  
【摘要】:目的:研究不同程度的应激对心理健康的影响。系统的阐述心理应激过程,影响心理应激的社会(环境)因素以及遗传因素,结合结构方程模型(SEM)以及遗传流行病学的统计方法(多因子降维法)综合分析心理应激的影响因素以及与候选基因多态性的关联,包括社会(环境)因素与基因的交互作用以及基因与基因的交互作用,全面揭示心理应激的作用机制。方法:1)以新疆野外作业石油工人为例,利用症状自评量表、社会支持量表、人格特征量表、职业倦怠问卷、职业紧张问卷结合结构方程模型探讨影响轻度心理应激的社会(环境)因素,以及各因素间的相互作用;2)以交通事故导致创伤人群为例探讨中度心理应激及过程,利用PCL-C量表及临床表现筛查创伤后应激障碍阳性症状患者,基于结构方程模型分析影响中度心理应激反应的社会(环境)因素与遗传易感性的交互作用;3)基于病例对照研究利用问卷调查和实验室方法结合Logistic回归、MDR分析影响重度心理应激的社会(环境)因素与基因交互作用以及基因-基因交互作用。结果:1)野外石油工人SCL-90量表得分与全国常模比较,敌对因子和偏执因子得分与全国常模比较差异无统计学意义,除人际敏感外,其他各因子得分均高于全国常模,且P<0.05。与新疆地区部分汉族职业人群SCL-90常模比较石油工人抑郁因子得分(1.63±0.54)、精神病性因子得分(1.48±0.44)均高于职业人群常模得分,分别为:(1.57±0.61)、(1.41±0.50),P均<0.05;2)多因素Logistic回归分析发现影响轻度心理应激的因素为:心理紧张反应(PSY)、自我保健(SC)、神经质(N)、精神质(P)、支持利用度以及情感耗竭;3)利用SEM建立影响轻度心理应激的多因素模型,结果表明模型拟和符合理论,拟和优度指数较好(RMSEA=0.048,NFI=0.949,GFI=0.906)。各个观测指标和潜变量之间的因子载荷较高,且具有统计学意义;4)以PCL-C得分分值38分为临界值,PTSD阳性筛查率为15%(25人发生);25例创伤后应激障碍患者分数在38~52分之间,20例集中在38~46之间;5)创伤初期精神健康状况(SCL-90)与创伤后应激障碍的总分以及各症状得分均存在着显著正相关,提示创伤初期心理健康水平可以预测后期PTSD的发生;人格特征因素神经质(N)和精神质(P)与创伤后应激障碍总得分、各症状得分具有正相关,社会支持总分与PTSD总分呈负相关;6)影响中度心理应激的多元线性回归分析,结果表明强迫症状、精神质(P)、主观支持、人际关系敏感、内外向(E)等因素进入回归方程,5个变量解释PTSD阳性发生程度变异的65.0%,估计值的标准误为4.758;7)利用SNP-SHOT方法共检测了4个基因:糖皮质激素受体(GCCR)基因、多巴胺D2受体(DRD2)基因、五羟色胺转运体(SLC6A4)基因、CRHR1(促肾上腺皮质释放激素受体-1)基因的10个tag SNPs位点的多态性,其中GCCR基因的rs6189位点没有突变,故未将其列入后期数据分析。其他9个SNPs位点经X2检验,基因型及等位基因频率均分布符合Hardy-Weinberg平衡定律,各P值均大于0.05,表明其基因频率已达到遗传平衡有群体代表性;8)影响中度心理应激反应遗传易感因素分析:①GCCR基因:rs258747突变纯合子GG基因型在闯入/重复体验症状得分高于杂合子AG型和野生纯合子AA型。rs10482605位点,血浆皮质醇水平突变杂合子AG型高于野生纯合子AA型;rs41423247位点血浆皮质醇水平突变纯合子GG型高于突变杂合子GC型和野生纯合子CC型。rs258747可能是一个具有重要生物学功能的SNP位点,应进一步结合临床病例证实G等位基因的个体在受到创伤性事件后发展成PTSD的危险性相对较高,对PTSD可能是一个易感因子,可作为PTSD相关疾病易感性的一个重要指标。②DRD2基因:rs1800497位点突变纯合子AA型在闯入/重复体验症状上的得分高于杂合子GA型和野生纯合子GG型得分。DRD2受体浓度的测定发现rs1800497突变纯合子的浓度高于杂合子和野生纯合子的浓度。rs6275位点携带突变纯合子AA基因型的创伤患者在支持利用度方面得分低于杂合子GA基因型和野生纯合子GG型。rs1076560位点携带杂合子AC基因型在主观支持上的得分低于野生纯合子CC基因型。rs1800497位点携带突变纯合子AA基因型支持利用度低于野生纯合子GG基因型。③SLC6A4基因:rs1042173位点突变纯合子AA基因型在警觉因子上的得分高于杂合子AC型和野生纯合子CC基因型。rs242948位点突变纯合子GG基因型的创伤患者血浆多巴胺D2受体浓度高于杂合子GT基因型个体和野生纯合子TT基因型个体;9)利用结构方程模型对基因与社会(环境)相互作用对PTSD阳性症状影响进行模型拟和,通过对模型拟和发现,在增加了遗传易感因素后整体模型拟和更好(与第一部分图1-1比较,RMSEA=0.041,NFI=0.951,GFI=0.914)大多数指标的因子荷载提高;10)LES总分比较显示,应激障碍组得分高于对照组,应激障碍组的负性生活事件高于对照组,差异有统计学意义,P<0.05,OR=9.650;社会支持总分、主观支持、支持利用度在应激障碍组和对照组间具有差异,P<0.05,OR分别=0.035,0.027,0.025;消极应对方式在应激障碍组和对照组之间得分有差别,差别具有统计学意义,OR=1.014;应激精神障碍组和对照组人格特征进行T检验发现,两组在P(精神质)量表的得分差异显著,应激障碍组得分高于对照组,进一步进行趋势卡方检验发现随着P量表得分增加,OR值显著增加,P的T分大于60分,OR=8.741;11)影响应激精神障碍的遗传因素分析:①GCCR基因上的rs10482605位点和rs258747与应激精神障碍有关联(P<0.05)。rs10482605位点携带有G突变型等位基因是应激精神障碍的危险因素(OR=1.431,95%CI=1.186~1.999);rs258747位点携带有G突变型等位基因是应激精神障碍的危险因素(OR=1.781,95%CI=1.567~2.0782);由3个位点组成的2个单倍体型(AGC和AGG)与应激精神障碍的发生有关联(P<0.05)。OR分别=1.468,1.419。②DRD2基因:应激障碍组rs1800497位点突变纯合子AA基因型和杂合子GA基因型基因频率高于对照组,OR=1.434,1.766,并且携带有A突变型等位基因是应激精神障碍的危险因素(OR=1.211,95%CI=0.890~1.647);由3个位点组成的1个单倍体型(GAA)与应激精神障碍的发生有关联(P<0.05)。OR分别=1.233。③SLC6A4基因2个位点、CRHR1基因1个位点,其基因频率和等位基因频率在应激障碍组和对照组间无差异(P>0.05);12)通过MDR软件分析后,选择了由5个位点组成的交互模型作为最佳基因-基因交互模型来说明基因交互作用对应激精神障碍的影响。该5个位点组成的交互模型其具有最大的检测准确度(67.48)和最大的交叉验证一致性(CV=10/10),此最佳的基因-基因交互模型由rs10482605,rs258747,rs242948,rs1800497和rs4142324五个多态性位点组成;13)应激精神障碍的基因环境交互作用显示:显示GCCR基因的rs258747位点与N(神经质)有交互作用,OR=3.304;rs41423247与主观支持有交互作用OR=0.269;DRD2基因的rs1076560位点与消极应对方式有交互作用,OR=2.320;rs1800497位点与主观支持有交互作用,OR=0.397。结论:1)影响轻度心理应激的社会环境因素有心理紧张反应(PSY),自我保健(SC),神经质(N)精神质(P)、支持利用度。预测总符合率为62.70%;2)轻度心理应激模型拟和较好,SEM量化了社会环境因素对心理应激的影响,职业任务、个体紧张反应、社会支持、人格特征对心理应激的影响分别为:0.165、0.139、0.077、0.189;3)创伤初期的精神健康状况(SCL-90)与PTSD症状严重程度成正相关,具有神经质和精神质人格特征的人群更易患PTSD,社会支持是其保护性因素;4)影响中度心理应激的社会环境因素有强迫症状、精神质(P)、主观支持、人际关系敏感、内外向,预测总符合率为65.0%;5)GCCR基因rs258747位点以及DRD2基因rs1800497位点是2个具有重要生物学功能的SNP位点,可作为PTSD相关疾病易感性的重要TagSnp;6)SEM构建的社会环境与遗传交互作用模型拟和较好,大多数指标的因子荷载提高。血浆皮质醇和多巴胺D2受体浓度与精神状况(SCL-90)和PTSD的发生以及症状严重程度具有相关性,路径系数分别为0.09和0.21,且对PTSD的预测能力较大;7)过强的负性生活事件刺激可使患应激精神障碍的风险增大9倍;社会支持总分、主观支持、支持利用度使患应激精神障碍的风险分别降低73%,75%,65%具有精神质倾向的人格可以增加应激精神障碍的患病风险;8)病例对照研究GCCR基因上的rs10482605和rs258747位点以及DRD2基因rs1800497位点与应激精神障碍有关联;9)最佳的基因-基因互模型由rs10482605,rs258747,rs242948,rs1800497和rs4142324多态性位点组成。


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