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大蒜含硫化合物药动学及与H_2S作用的相关性研究

李金芳  
【摘要】:目的:通过研究大蒜含硫化合物,包括蒜氨酸(alliin)、大蒜辣素(allicin)、一硫二丙烯(DAS)、二硫二丙烯(DADS)、三硫二丙烯(DATS)在大鼠血液中的代谢、分布及药代动力学,确定其代谢产物及有无H2S产生,并比较各大蒜含硫化合物在大鼠血液中代谢产生的H2S的量,进一步阐明大蒜含硫化合物在体内的作用是经H2S介导的。方法:采用邻苯二甲醛(o-phthalaldehyde,OPA)-叔丁基硫醇柱前衍生高效液相荧光法,结合清醒动物采血系统,研究蒜氨酸经颈静脉注射后在清醒大鼠体内的药代动力学;建立HPLC-亚甲蓝法,将蒜氨酸及系列浓度大蒜辣素、DAS、DADS、DATS,分别加入大鼠血细胞中,37℃孵育10min后,检测各大蒜含硫化合物能否代谢为H2S,并比较产生的H2S的量;建立生物样品中H2S含量测定的UPLC-MS/MS法,大蒜辣素经小鼠尾静脉注射后,不同时间点取血液及组织,通过测定各时间点血浆及组织中H2S的含量,研究大蒜辣素在小鼠的药代动力学及其在小鼠组织中的分布情况。结果:1.大鼠以蒜氨酸50mg/kg颈静脉注射给药后,血浆中蒜氨酸的主要药动学参数为K:0.02min-1,T1/2:34.62min,Cmax:96.51μg/m L,Tmax:5.00min,AUC(0-120min):4004.63min·μg/m L,AUC(0-∞):4347.93min·μg/mL,Vd:615.35mL/kg,CL:12.60mL/min/kg。2.HPLC-亚甲蓝法用于血液中H2S的测定专属性较好,H2S的线性范围为0.8~80μmol/L,定量限为0.8μmol/L。将大蒜含硫化合物加入大鼠血细胞中孵育10min后,除蒜氨酸外均可产生H2S。产生H2S效率依次为:DATSDADS=大蒜辣素DAS。3.UPLC-MS/MS法较HPLC-亚甲蓝法灵敏度更高,可检测到血液中内源性H2S,H2S的线性范围为0.15~9.60μmol/L,定量限为0.15μmol/L。预实验时大蒜辣素经小鼠尾静脉注射后,血浆样品经质谱初步检测,大蒜辣素、DAS、DADS和DATS均未检测到,但衍生化后可检测到H2S,因此以H2S为指标进行大蒜辣素药代动力学及组织分布研究。大蒜辣素代谢产物H2S的主要药动学参数为K:0.086min-1,T1/2:8.926min,Cmax:0.968μmol/L,Tmax:15.000min,AUC(0-45min):375.617min·μg/m L,AUC(0-∞):376.233min·μg/m L,Vd:3808.050mL/kg,CL:320.561m L/min/kg。给药后,小鼠血浆和各组织中H2S的含量均有增加,15min后达血药浓度峰值,20min后各组织H2S含量也达最高值,H2S含量依次为:肾脏脑脾肝脏肺心,肾脏H2S增加了367.35%。结论:本研究获得的蒜氨酸的药动学参数可用于后续蒜氨酸体内分布、代谢等动力学及生物利用度的研究。大蒜含硫化合物体外实验结果表明蒜氨酸在血液中不能代谢成H2S,而蒜氨酸与蒜酶反应后产生的大蒜辣素及其进一步降解产生的DAS、DADS和DATS可在血液中代谢产生H2S。体内实验进一步证实H2S是大蒜辣素代谢产物,推测大蒜辣素等含硫化合物通过H2S发挥生物活性作用,大蒜含硫化合物有望成为H2S供体的天然含硫化合物。


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