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基于利福喷丁构建局部植骨递药系统及外周骨靶向递药系统的研究

梁求真  
【摘要】:目的:基于利福喷丁(RPT)、乳化技术及聚乳酸-羟基乙酸(PLGA)类高分子聚合物,构建可供局部植骨/术中应用的利福喷丁递药系统(RPT/Bone-graft DDS)和可供外周给药靶向到骨/术前或术后应用的利福喷丁递药系统(RPT/Bone-target DDS),并通过体内外实验对所制备的递药系统进行评价。方法:(1)采用SPG膜乳化技术制备聚乳酸微球包载利福喷丁,并观察微球的表观特征、测量微球的粒径,再与羟基磷灰石/磷酸三钙支架复合构建RPT/Bone-graft DDS,并观察该系统的表观特征。(2)采用酰胺反应合成靶向分子修饰的聚乙二醇化PLGA共聚物,并利用紫外及红外光谱的检测方法确定共聚物的成分;再采用超声乳化技术包载利福喷丁制备RPT/Bone-target DDS,并测量其粒径、表面电位、多分散系数,观察其表观特征。(3)确定利福喷丁的紫外检测条件,分别评估PLGA利福喷丁微球及骨靶向纳米粒的包封率、载药量、体外释放及体外抑菌情况,另测量外周骨靶向递药系统的体外骨靶向能力;再分离、培养大鼠骨髓间充质干细胞(r BMSCs)并对其进行鉴定,检测利福喷丁微球、纳米粒及支架的细胞毒性,另外用大鼠红细胞悬液检测利福喷丁纳米粒的溶血毒性;将所得细胞分别与载药微球或RPT/Bone-graft DDS共培养,并观察其表观特征,计算细胞粘附率。(4)建立大鼠股骨外侧髁骨缺损模型,植入RPT/Bone-graft DDS,分别于术后不同时间点取材,观察大体形态,同时进行X线和CT的影像学检查,制作标本分别进行HE、番红-固绿、免疫组化及免疫荧光染色观察;(5)建立利福喷丁大鼠血浆生物制品的高效液相色谱法的检测条件,并检测RPT/Bone-graft DDS在大鼠股骨髁内的释放情况;(6)采用小动物活体成像仪检测RPT/Bone-target DDS小鼠给药后的骨靶向性能;(7)于术后不同时间点取血检测肝肾功能,测定血浆、脏器和骨组织的药物浓度,评估骨靶向能力;并对各脏器行HE染色观察形态。结果:(1)利福喷丁微球外观为砖红色,呈表面光滑的圆球形,平均粒径约为36.63μm,RPT/Bone-graft DDS电镜观察可见多孔的、相互连通的孔径,其内部孔隙可见分散的微球;(2)紫外及红外光谱分析提示已成功合成靶向分子修饰的聚乙二醇化PLGA共聚物。RPT/Bone-target DDS表面带负电,平均粒径为48.83nm,透射电镜观察纳米粒呈黑色的、规则的小圆球形,且分散均匀。(3)利福喷丁在紫外检测条件下于477 nm及336 nm处有最大吸收峰,两处波长均可计算标准曲线方程用于浓度检测,且336 nm处具有更低的检测下限;测得利福喷丁微球的包封率为70.28%,载药量为36.12%,体外释放初始阶段呈爆发释放,第40天累积释放78.3%;体外抑菌实验表明于局部植骨系统中释放出的利福喷丁其抑菌能力与利福喷丁原药一致。(4)r BMSCs经鉴定符合间充质干细胞特性,利福喷丁微球及其局部植骨递药系统在一定浓度范围内对细胞无毒性,并可与细胞共培养,细胞呈现粘附生长,RPT/Bone-graft DDS的电镜扫描结果提示生物相容性良好。(5)RPT/Bone-target DDS的载药量为8.1%,包封率为76.3%,体外释放于6小时内呈现爆发释放,随后64小时缓慢释放;在一定浓度范围内利福喷丁纳米粒对r BMSCs无毒性,未见明显溶血;抑菌实验表明骨靶向递药系统的最低抑菌药物浓度为0.094μg/m L,低于游离药物(P0.05);体外骨靶向实验结果提示该递药系统的骨亲和能力为60.80%,高于非骨靶向递药系统(P0.05)。(6)大鼠股骨骨缺损模型建立后植入各组支架,大体观察及影像学检查结果提示载药支架组及非载药支架组相对于空白对照组可促进骨修复,在术后6周时与空白对照组相比差距明显,新生骨体积百分比均高与对照组(P0.05);组织病理学检查结果提示,支架组骨修复能力强于空白对照组,OCN、BMP-2、TGFβ1成骨指标的表达量高于对照组(P0.05),且RPT/Bone-graft DDS可在大鼠植骨局部缓慢释放利福喷丁。(7)RPT/Bone-target DDS小鼠给药后经活体成像仪扫描可见骨组织浓聚,大鼠给药后可改变药物分布,骨靶向组的骨组织浓度显著高于非骨靶向组,且肝脏药物浓度降低,血液生化指标及各脏器病理检查未见明显的脏器毒性。结论:RPT/Bone-graft DDS及RPT/Bone-target DDS可以缓慢释放利福喷丁,具有良好的缓释性能和生物相容性,其中RPT/Bone-graft DDS可用于填补术中骨缺损,在提高植骨区域药物浓度的同时还能加速骨修复,而RPT/Bone-target DDS可用于术前或术后的药物治疗,外周给药后靶向到骨组织,增加骨组织中的药物浓度,改变药物分布,有助于降低给药剂量和频率。


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