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纳米阿苯达唑干混悬剂的体内外性质考察及其评价

陈国儒  
【摘要】:目的:按照新药物制剂临床前研究的要求,首先对纳米阿苯达唑干混悬剂理化性质进行考察,并对其质量标准、稳定性、药动学和药效学进行研究,为开发一种新的抗包虫制剂奠定基础。方法:(1)在前期课题组制备纳米阿苯达唑干混悬剂的基础上,分别对其进行水化前的外观、流动性、堆密度和水化后的分散性、溶出度、形态、粒径、电位、混p H值、沉降体积比、再分散性等考察。(2)参照《中国药典》2015年版“干混悬剂”和“微粒制剂”的相关规定,分别对制剂进行外观、粒径及其分布、干燥失重和沉降体积比进行检查,建立纳米阿苯达唑干混悬剂的质量标准。(3)参照《中国药典》2015年版“药物稳定性试验指导原则”,进行稳定性影响因素的考察及加速和长期试验。(4)首先采用UPLC-MS/MS法建立大鼠体内和包虫囊液中阿苯达唑及其代谢产物的含量测定方法,然后以阿苯达唑原料药作为对照组,测定单剂量给予纳米阿苯达唑干混悬剂大鼠血浆和肝、肺组织的阿苯达唑浓度,分别进行药动学参数和组织中浓度的对比分析。(5)以阿苯达唑原料药作为对照组,观察纳米阿苯达唑干混悬剂灌胃4、6、8w对包虫病小鼠模型中囊湿重、抑囊率、肝组织和囊泡病理、囊壁超微结构及囊液中阿苯达唑浓度等指标的影响,进行初步药效学评价。结果:(1)纳米阿苯达唑干混悬剂水化前后的理化性质均符合《中国药典》2015年版“干混悬剂”和“微粒制剂”等相关要求。(2)建立的质量标准如下:外观为白色粉末,碘化铋钾显色反应阳性,在295nm(277nm)有最大(最小)吸收、干燥失重不大于2%、沉降体积比为不小于0.98,粒径及其分布为小于500nm且分布均匀,阿苯达唑含量为投药量的90-100%。(3)湿度影响纳米阿苯达唑干混悬剂的稳定性。分别经加速和长期试验6个月,纳米阿苯达唑干混悬剂的各项指标均未见明显变化。(4)经统计学分析,纳米阿苯达唑干混悬剂以生物利用度为代表的药动学各项指标及肝和肺组织中阿苯达唑浓度均优于阿苯达唑原料药,且均具有显著性差异(P0.05)。(5)经统计学分析,纳米阿苯达唑干混悬剂各剂量组和各周期的囊湿重和抑囊率分别小于和大于阿苯达唑原料药给药组,具有量效和时效关系,且具有统计学差异(P0.05);同等剂量下,每个给药周期纳米阿苯达唑干混悬剂的包虫囊液中阿苯达唑的浓度均显著大于阿苯达唑原料药(P0.05),且肝组织和囊泡病理及囊壁超微结构也呈现出纳米阿苯达唑干混悬剂抗包虫效果优于阿苯达唑原料药。结论:(1)纳米阿苯达唑干混悬剂制理化性质符合相关要求,为新药物制剂的研究提供了可靠依据。(2)制定的质量标准可行,质量可控。(3)制剂6个月的稳定性良好,为包装材料的选择初步提供依据。(4)制剂的生物利用度和肝肾组织分布显著高于阿苯达唑原料药。(5)实验结果提示:制剂对包虫病的疗效显著高于阿苯达唑原料药。


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