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基于现代理论与技术的调脂中药阿魏胶囊的系统研究

薛洁  
【摘要】:目的:基于现代理论与技术,寻找高脂血症的中医证型分布特点及生物化学物质基础,研发出末端指标明确的调脂现代中药—阿魏胶囊,同时研究其调脂作用机制。方法:对新疆地区171例高脂血症患者应用临床辨证分型的方法,寻找高脂血症辨证分型类别,使用因子分析(FACTOR ANALYSIS)的方法,提取支配高脂血症诊断信息的公因子,并根据中医理论和专家经验对其进行分析,以确定高脂血症证候辨证分型;应用生物化学方法,研究高脂血症的生物化学物质基础;按中药新药申报标准,完成阿魏胶囊的临床前文献研究、制备工艺及质量标准研究、药理研究、毒理学研究;通过高脂血症动物模型,应用分子生物学方法研究阿魏胶囊的调脂作用机制。结果:1)新疆地区的高脂血症主要分为脾肾两虚精不足证、气血两虚证、肺卫燥证、痰湿蕴肺证、湿热壅滞证、肝肾阴虚血瘀证等;其中气血两虚证最为常见(60例35.09%),其次是肺卫燥证(51例29.82%)和脾肾两虚精不足证(23例13.45%)。6个证型积分比较,差异有统计学意义(P0.01),病情以脾肾两虚精不足为最重,其次为肝肾阴虚血瘀型。6个证型年龄分布差异有统计学意义(P0.01)。气血两虚型与年龄(r=0.27,P0.01)为正相关,与HDL-C(r=-0.21,P0.01)及体重(r=-0.16,P0.01)为负相关;肺卫燥证型与HDL-C(r=-0.21,P0.01)为负相关。脾肾两虚精不足型与年龄(r=0.57,P0.01)为正相关,体重(r=-0.34,P0.05)为负相关;湿热壅滞型与年龄成正相关(r=0.22,P0.01)。有116例(67.84%)高脂血症患者出现至少1项血瘀症状,有130例(76.02%)出现至少1项痰湿症状。伴随疾病以高血压为最多90例(52.63%),其次是冠心病42例(24.56%)。相关危险因素以静息为主的生活方式者107例占62.57%,其次是喜食油荤83例(48.54%)。2)新疆地区高脂血症患者共同的生物化学物质基础改变以TG升高为最主,单纯TG升高为97例(56.73%),TG和TC均升高的混和性高脂血症48例(28.07%)。TG均值为3.23mmol/L,在诊断标准的升高范围内(诊断标准:TG≥2.26mmol/L为升高)。仅有TG的均值在异常范围中,而其他三项血脂生化指标均值在边缘升高或正常范围。3)按新药标准,完成了阿魏胶囊临床前文献研究、实验研究及资料整理。完成的工作主要有:①阿魏胶囊的处方论证;②确定阿魏胶囊的功能主治为健脾除湿,化瘀泄浊;③制备工艺研究:通过粉碎、水提醇沉、醇提工艺及制剂成型性研究,确定了阿魏胶囊的制备工艺。经过中试验证,证明制备工艺科学、可行。制定了阿魏胶囊的质量标准,确定拳参、厚朴、白茅根的TLC鉴别方法和没食子酸的HPLC含量测定方法。对阿魏胶囊进行了稳定性考察。微生物限度检查该样品控制菌经验证,大肠埃希菌、大肠菌群可采用常规法进行检查;④在两个不同实验室药效学研究结果均显示阿魏胶囊治疗或预防给药,动物血清中TC、TG、LDL-C及HDL-C/TC含量较模型对照组差异有统计学意义(P0.05,P0.01),阿魏胶囊组动物的TC、TG、LDL-C含量低,但HDL-C/TC比值高。服用阿魏胶囊预防给药动物血液流变学指标与正常对照组、模型对照组比较,差异无统计学意义(P0.05);正常动物服用阿魏胶囊,静脉注射10%高分子右旋糖酐后,动物的高、中、低切及红细胞压积值与模型对照组比较差异有统计学意义(P0.05,P0.01)。正常动物服用阿魏胶囊,腹腔注射Adr后,动物耳廓微循环的A、V血管收缩率及毛细血管网交叉点减少率与模型对照组比较,差异有统计学意义(P0.05,P0.01)。4)作用机制研究显示:动物的LPL、HL及HMG-CoA还原酶活性的值与模型对照组比较,差异有统计学意义(P0.05,P0.01),阿魏胶囊组HL和LPL的酶活性增加,HMG-CoA酶活性降低;服用阿魏胶囊动物的Apo-A4基因转录水平与模型对照组比较,差异有统计学意义(P0.05,P0.01),阿魏胶囊组Apo-A4基因的转录水平高。结论:1)新疆地区高脂血症中医证型分布特点以气血两虚为常见类型,脾肾两虚精不足病情最重,且多伴有血瘀和痰湿症状;由此可以推断痰瘀互结在高脂血症中可能既是病理产物,又是新的致病因素。2)中国血脂异常患者以高TG血症及混和性高脂血症为主,而国外以高TC血症为主。新疆地区高脂血症的生物化学物质基础以TG升高为主。与2002年中国居民营养与健康状况调查结果相符。3)伴随疾病主要是高血压和冠心病。静息生活方式及高脂饮食可能是新疆地区的高脂血症的主要诱因;4)多中心动物实验结果显示,阿魏胶囊治疗或预防给药,都显示出明显的调脂作用。降血脂方面以降低TG效果最为明显,且具有升高HDL-C/TC的作用。同时阿魏胶囊还能改善血瘀证动物模型的血液流变学,但对无血瘀证动物的血液流变学没有影响。5)阿魏胶囊调节血脂主要机制有提升机体内的HL和LPL的酶活性,加速血液中甘油三酯和游离胆固醇的降解,抑制HMG-CoA酶活性;阿魏胶囊明显的提高或稳定Apo-A4基因的转录水平。6)按中药新药标准完成中药六类新药阿魏胶囊的资料,已获得新疆食品药品监督管理局下发的院内制剂临床批件。


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