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新疆人类8型疱疹病毒的致病机制研究及在献血者中流行病学调查

王星  
【摘要】:目的:在新疆地区献血员中开展大规模的流行病学横断面调查,掌握HHV-8在该人群中的感染率和危险因素,为评价本地血源质量、制定有针对性的防控措施提供参考数据。进行HHV-8分子病毒学研究,明确基因型和病毒载量特征并建立与KS临床表型的相关性,为指导临床治疗提供科学依据。初步建立本地KS独有的基因差异表达谱并进行功能分析。方法:研究对象分为三类:1)2006年8月至2007年5月收集进入自治区血液中心献血并符合纳入标准的标本4461例;2)1980~2007年本院收集的51例KS组织标本;3)KS病灶和正常皮肤“配对标本”共2对。应用本课题国内首建的HHV-8复合抗原ELISA法筛检献血员人群,统计感染率并应用多元Logistic回归模型预测感染相关危险因素。23例KS组织标本的HHV-8 K1基因经PCR扩增和双向测序后,应用MEGA 3.0和phylip 23.63软件对比GENBANK中同源性高的毒株序列,绘制系统发生树以确定其型别、来源等信息。构建HHV-8 ORF26和内参基因β-actin的重组T载体,应用优化的实时荧光定量PCR法检测HHV-8病毒载量。建立上述指标与KS临床表型的相关性。应用表达芯片检测2对癌与癌旁标本的差异表达基因,为探索新型的诊断或治疗靶点提供资料。结果:HHV-8复合抗原ELISA法其敏感性和特异性分别为81.8%和97.9%,与整病毒免疫荧光法检出率符合度为90.9%。本地献血者中HHV-8平均感染率可达20.4%。民族是最终进入方程的唯一危险因素(p,0.000;OR,1.8;95% CI,1.1-4.2)。HHV-8感染和高效价抗体在民族间的分布差异独立存在。本地HHV-8 K1基因型以A、C为主,且A5、C6和C7为国内首次分离。本地毒株呈现成簇聚集的特征,参考序列主要来自非洲、俄罗斯和中东。C型主要在病程较短的KS中占优势(p,0.046)。HHV-8 ORF26和β-actin起始模板浓度与Ct值之间呈良好的线性关系,相关系数r2=0.996,且重复性较好。不同个体的病毒拷贝数可相差107个数量级。AIDS-KS患者其HHV-8病毒载量显著低于其它两型KS(p,0.025),与抗体效价的分布一致。2对标本共同的表达差异基因为117条,主要与HIV感染、增生、皮肤肿瘤、黑色素瘤、炎症等影响HHV-8感染或KS致瘤过程的已知因素有关。结论:HHV-8复合抗原ELISA法是开展大规模流行病学研究的有力工具。新疆献血员中HHV-8感染率远高于其他省市同类人群,被再次印证属HHV-8流行区,应开展献血前抗HHV-8抗体的筛查。民族背景是导致HHV-8感染和高效价抗体产生的最关键因素。本地HHV-8基因型的类别和分布与少数民族的起源和进化密切相关,且不同型别的致病机制可能不同,具备后期开展遗传易感性研究的基础。成功建立高灵敏性且特异性好的HHV-8实时荧光定量PCR法,可用于确诊临床感染或可疑病例。本地AIDS-KS中病毒载量的高低不能用于预测肿瘤进展,应区别分析该指标在不同类型KS中的作用。表达谱分析显示内质网压力信号通路可能在KS致瘤中起重要作用。


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