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补阳还五汤对实验性自身免疫性脑脊髓炎的神经保护和免疫调节作用研究

杨春彦  
【摘要】:目的:本实验应用补阳还五汤(buyang huanwu decoction,BHD)灌胃干预少突胶质细胞糖蛋白35-55(myelin oligodendrocyte glycoprotein peptides,MOG 35-5)5免疫诱导的C57BL/6小鼠实验性自身免疫性脑脊髓炎(experimental autoimmune encephalomyelitis,EAE)模型,观察各组临床症状、病理变化、神经损伤,以及BHD对中枢神经系统(central nervous system,CNS)和外周免疫系统的影响。探讨研究BHD对EAE的治疗效果及其可能的作用机制,为临床上治疗多发性硬化提供理论和实验依据。方法:C57BL/6雌性小鼠24只,采用髓鞘MOG35-55诱导建立EAE模型,随机分为EAE对照组、BHD治疗组,各组12只。免疫后第三天开始灌胃给药,EAE对照组给予生理盐水,BHD治疗组给予BHD,至免疫后27天,每天观察并记录两组小鼠的体重变化和临床症状。免疫后的第28天(p.i.28)处死动物,无菌分离脾脏淋巴细胞,制备细胞混悬液。ELISA法测定上清液中细胞因子IL-6、IL-1β、TNF-α的水平,流式细胞术(Flow Cyto Metry,FCM)检测脾脏T淋巴细胞及巨噬细胞表型的表达情况。脊髓冰冻切片进行HE染色、髓鞘染色及采用免疫荧光组织化学染色检测CD4、CD68、GFAP、BDNF、GDNF、NG2、Neun、MBP、MAP-2;Western blot法检测脊髓TLR4信号通路因子TLR4、Myd88、p-NF-κB/p65、p-38、JNK。所得实验数据采用分析软件Graphpad Prism 5.0进行统计分析处理。结果:1.MOG35-55抗原乳剂免疫成功诱导C57BL/6小鼠建立EAE模型。与EAE对照组小鼠比较,BHD治疗组不仅可以推迟EAE的发病时间,还可以减轻EAE的临床症状,抑制EAE小鼠体重丢失(p0.05,p0.01,p0.001)。2.BHD治疗减轻EAE小鼠髓鞘脱失,促使NG2表达增加,说明BHD对EAE导致的髓鞘损伤,具有保护和修复作用(p0.05)。3.BHD促进NeuN和MAP 2的表达,保护神经元的完整性(p0.05)。4.BHD促进神经营养因子的表达。与EAE对照组小鼠相比,BHD促进BDNF、GDNF的表达(p0.05)。5.BHD减轻CNS炎性细胞的浸润。HE染色和免疫荧光组织化学染色观察到EAE CNS有不同程度的炎性细胞浸润。BHD可以减轻CNS CD4+、CD68+炎性细胞的浸润(p0.05)。6.BHD抑制星形胶质细胞的在脊髓的聚集,与EAE对照组小鼠相比,BHD组GFAP细胞明显低于对照组(p0.05)。7.BHD可以抑制TLR4信号通路,降低TLR4、Myd88、p-38、p-JNK、p-NF-κB/p65的表达(p0.05)。8.BHD可以调节外周免疫,下调炎性T细胞、巨噬细胞的表达,并对抗炎性细胞的表达具有上调趋势,同时抑制外周炎性细胞因子的释放。与EAE对照组比较,BHD可以下调外周免疫系统中CD4+IL17+、CD11b+IL-12+、CD11b+CD16/32+细胞的表达,上调CD4+CD25+、CD4+IL-10+、CD4+TGF-β+、CD4+IFN-γ+细胞的表达,抑制炎性细胞因子IL-6、IL-1β、TNF-α的释放(p0.05)。结论:MOG35-55抗原乳剂免疫成功诱导C57BL/6小鼠建立EAE模型。BHD对EAE具有良好的治疗效果,BHD可以延缓EAE的发病,减轻EAE临床症状,减轻髓鞘脱失,修复髓鞘损伤,促进髓鞘再生。同时,BHD促进神经营养因子的表达,发挥神经保护作用。BHD可以减轻脊髓炎性细胞的聚集,调节外周免疫系统,促进Th1向Th2,M1向M2的转化。因此,BHD的疗效机制可能与其抑制TLR4/NF-κB炎性信号通路的激活,以及抗炎、免疫调节和神经保护等作用有关。


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