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基于黄疸和TK-TD模型的栀子肝毒性“量—时—毒”关系及体内毒性物质基础研究

张海虹  
【摘要】:目的本课题通过对栀子提取物单次、多次给药对大鼠量-时-毒关系的研究,明确栀子提取物产生肝肾毒性的量-毒曲线,对比栀子在正常和黄疸模型动物出现毒性的剂量差异。栀子苷及其代谢产物的毒代动力学-毒效动力学(简称TK-TD)结合模型研究阐明浓度-效应-时间关系,明确中药栀子致肝毒性的物质基础。方法1.采用不同剂量的栀子提取物对正常SD大鼠和黄疸模型SD大鼠进行量-毒关系研究,栀子提取物剂量为0.48、0.76、1.16、1.8、2.76、4.26 g·kg~(-1),单次给药24 h后取血进行肝肾功能检测:总胆红素(TBIL)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、门冬氨酸氨基转移酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)、尿素氮(BUN)、肌酐(CREA)和病理解剖,明确栀子提取物产生肝肾毒性的量-毒关系。2.栀子提取物3个剂量(0.14,0.28,0.56 g·kg~(-1))连续对SD大鼠灌胃给药4周,并分别在第2周、4周检测大鼠的肝肾功能并处死部分动物进行肝脏肾脏病理检查,并预留部分动物用于停药后观察毒性反应是否可逆(观察期2周)。3.在正常动物和黄疸动物体内进行TK研究,给药后取血分离血浆,绘制血药浓度-时间曲线,计算相关的药动学参数。采用DAS 3.2.8药动学软件计算药动学参数,以栀子苷、京尼平血药浓度为TK指标,以ALT、AST、TBIL活性为TD指标,采用DAS 3.2.8软件进行TK-TD结合模型的拟合。并对血浆中栀子苷代谢物进行分析。结果1.与空白组相比,正常大鼠1.16、1.8、2.76、4.26 g·kg~(-1)剂量组给药后ALT、AST、TBIL均显著升高并与剂量呈正相关(P0.05);黄疸模型给药组与黄疸模型组相比,0.76、1.16、1.8、2.76、4.26 g·kg~(-1)剂量组出现不同程度的ALT、AST、ALP、TBIL明显升高(P0.05)。与空白组比较,正常大鼠0.48、0.76、1.16、1.8、2.76、4.26 g·kg~(-1)剂量组给药后大鼠的BUN、CREA均不同程度升高(P0.05,P0.01);黄疸模型0.76、1.16、1.8、2.76、4.26 g·kg~(-1)剂量组给药后BUN、CREA均有不同程度的升高(P0.05,P0.01),且在一定范围内随剂量呈现明显上升趋势。2.给药14 d,与模型对照组相比,模型0.28、0.56 g·kg~(-1)剂量给药组大鼠ALP、AST、TBIL均明显升高(P0.05,P0.01)。给药28 d,与空白组相比,正常0.56 g·kg~(-1)剂量给药组大鼠TBIL明显升高(P0.05)。与模型对照组相比,模型0.14 g·kg~(-1)剂量给药组大鼠ALP、AST显著升高(P0.05,P0.01),模型0.28 g·kg~(-1)剂量给药组大鼠ALT、TBIL显著升高(P0.05),停药观察2周之后,各组大鼠ALP、ALT、AST、TBIL指标均无统计学差异。3.栀子苷1.2 g·kg~(-1)灌胃给药,栀子苷和京尼平在72.25-14450 ng·mL~(-1)和45.6-9120 ng·mL~(-1)线性关系良好,血浆中内源性物质不干扰成分测定,方法符合测定要求。栀子苷平均血药浓度-时间曲线出现双峰现象,采用非房室模型计算得到毒代动力学参数,模型组药时曲线下面积AUC(0-t)以及达峰浓度(C_(max))和平均滞留时间(MRT)均显著高于正常组,半衰期延长。模型组京尼平血药浓度高于正常组。毒理效应-浓度曲线中可看到明显的逆时针滞后环。TK-TD模型符合Sigmoid-E_(max)模型。血浆中指认16种代谢物,2组差异代谢物为G2,6,11。结论1.栀子提取物剂量超过1.16 g·kg~(-1)对正常大鼠具有明显急性肝毒性,且存在剂量依赖性。栀子提取物剂量超过0.76g·kg~(-1)对黄疸模型大鼠可以造成急性肝损伤,且栀子提取物剂量0.76-4.26 g·kg~(-1)相同剂量下对黄疸模型造成更为严重的肝损伤,对黄疸模型大鼠产生毒性的剂量低于正常大鼠。栀子提取物0.76-4.26 g·kg~(-1)剂量对正常大鼠和黄疸模型大鼠都造成明显肾损伤,且呈剂量依赖性,在1.16-4.26 g·kg~(-1)剂量对黄疸模型大鼠造成更为严重的肾损伤。2.栀子提取物剂量大于0.28 g·kg~(-1)连续给药14 d可对黄疸模型大鼠造成一定肝损伤。大剂量栀子提取物0.56 g·kg~(-1)连续给药28 d对正常大鼠造成一定肝损伤。栀子提取物剂量小于0.28 g·kg~(-1)连续给药28 d对正常大鼠没有造成明显肝损伤,随着给药时间的延长,剂量大于0.14 g·kg~(-1)连续给药28 d对黄疸模型大鼠造成明显肝损伤。停药观察2周之后,各组大鼠各肝肾指标均无统计学差异,说明栀子提取物剂量在0.14~0.56 g·kg~(-1)对正常和黄疸模型大鼠造成的肝肾损伤是可逆的。3.栀子苷灌胃给药后,黄疸模型大鼠相对于正常大鼠达峰浓度更高,消除缓慢,滞留时间较长,说明栀子苷、京尼平在黄疸模型大鼠体内蓄积严重,持续时间长,毒理效应滞后于血药浓度,且可能存在肝肠循环。结合前期实验推测栀子苷是栀子产生毒性的物质基础,而直接毒性物质基础是栀子苷的体内代谢产物京尼平。


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