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海洋放线菌抗菌活性筛选及两株海洋生物共附生放线菌活性次级代谢产物的研究

董昱良  
【摘要】:耐药细菌特别是革兰氏阴性耐药菌的不断出现严重威胁到人类的健康,目前临床上极度缺乏安全有效的治疗多药耐药菌感染的药物。我国抗生素滥用情况非常严重,形势严峻,因此寻找高效抗细菌感染的新型药物迫在眉睫。海洋面积辽阔,生物物种丰富,是蕴含丰富天然产物的宝库。海洋放线菌是海洋生态系统的重要组成部分,在长时间极端的生存环境(高压、低温但相对恒温、黑暗、高盐度和寡营养等)的选择下,形成了独特的代谢途径和特有的生理功能,因此能够产生结构新颖、活性多样的药物先导化合物。为了寻找结构新颖、抗菌活性显著的药物先导化合物,本论文利用传统的平板培养法对南沙群岛来源的珊瑚和海绵样品中可培养放线菌进行了分离纯化,并对其进行化学和抑菌活性筛选。此外,选取两株海洋软体动物共附生放线菌作为研究对象,采用微生物发酵的方法对两株目标菌株进行大规模发酵,对所得的粗浸膏利用硅胶柱色谱、葡聚糖凝胶LH-20、半制备高效液相高效液相色谱法(半制备HPLC)等现代分离手段,并结合各种波谱学分析方法,共分离鉴定了20个化合物,包括3个新化合物和1个新骨架化合物。本论文的主要实验结果如下:(1)对从南沙群岛珊瑚和海绵中分离纯化的23株放线菌发酵,根据高效液相指纹图谱(HPLC-DAD)及粗提物抑菌活性进行筛选,筛选出7株具有抗多种致病菌、耐药细菌活性的海洋放线菌潜力菌株。(2)从腹足软体动物纵带滩栖螺(Batillaria zonalis)共附生放线菌Streptomyces sampsonii SCSIO 054的发酵液中分离得到13个化合物,其中含新化合物3个,分别为两个新的萘并环己酮类化合物julichrome Q_(11)(1)和Q_(12)(2),一个新的蒽醌类化合物(3),九个已知的聚酮类化合物julichrome[Q_(10)(4),Q_(3·5)(5),Q_(3·3)(6),Q_(6·6)(7),Q_6(8)],chrysophanol(9),4-acetylchrysophanol(10),islandicin(11),huanglongmycin A(12),一个已知的生物碱类化合物(13)。首次从海洋来源的放线菌中分离得到julichrome类化合物;首次通过X-光单晶衍射,获得julichrome Q_(3·5)的晶体结构,修正了该类化合物C-9位的立体化学。通过阅读相关文献并根据化合物的类型,对Streptomyces sampsonii SCSIO 054分离得到的次级代谢产物进行了抗菌活性的初步筛选。结果表明:化合物1,2,4,7和8对一系列耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin-resistant Staphylococcus aureus,MRSA)、金黄色葡萄球菌(S.aureus)、藤黄微球菌(Micrococcus luteus)和枯草芽孢杆菌(Bacillus subtilis)均显示良好的抑制活性,MIC值在2到64μg/mL之间;化合物3,5,6和8–12没有明显的抑菌活性。初步的构效关系分析结果显示,含未被氧化的萘并环己烷骨架的julichrome类化合物具有抑菌活性,而蒽醌类化合物和环氧化的julichrome类化合物不具有抑菌活性。(3)从海蛞蝓共附生放线菌Streptomyces sp.LCY12中鉴定了7个化合物,包括1个骨架新颖具有荧光特性的萘并吡喃并呋喃酮类化合物(14),3个已知的蒽醌类化合物3,8-dihydroxy-1-methylanthraquinone(15)、3,8-dihydroxy-1-methylanthraquinone-2-carboxylic acid(16)、9'-hydroxyaloesaponarin II(17),2个已知的咔啉类化合物1-acetyl-3-carbomethoxyl-β-carboline(18)、1-acetyl-β-carboline(19),1个已知的环酯肽类化合物valinomycin(20)。初步的滤纸片扩散法筛选发现其粗提物的抗菌活性主要是由valinomycin引起的。上述研究丰富了海洋放线菌次级代谢产物的结构类型,为抗感染海洋药物的开发提供了候选药物分子。


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