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基于壳聚糖的口服胰岛素制剂的制备及性质研究

许春兰  
【摘要】:胰岛素是目前治疗糖尿病的主要药物,皮下注射一直是糖尿病患者的主要给药途径,然而长期注射胰岛素给患者带来不便与痛苦,极大地降低了患者的顺从性。口服给药方便合理、易于被患者接受,是一种理想的给药方式,但是,胰岛素是蛋白类生物大分子药物,口服给药需要克服生理障碍、酶障碍及物理化学稳定性等。因此,需要借助生物相容性好、无细胞毒性的载体材料将胰岛素制成缓控释制剂,这样不仅可以避免胃酸及胃蛋白酶对胰岛素的破坏降解,提高生物利用度,还可以延缓胰岛素在体内的作用时间,减少给药次数。本文首先通过共价偶联的方法将亲水的聚乙二醇(PEG)接枝到具有良好生物相容性、安全无毒的天然阳离子高分子壳聚糖(CS)上,合成出水溶性的聚乙二醇化壳聚糖(PEG-CS).通过紫外光谱(UV)、荧光光谱和圆二色光谱(CD)研究PEG-CS与胰岛素的相互作用,结果表明,PEG-CS的加入所引起的微环境变化不会改变胰岛素的二级结构。然后,以PEG-CS为载体材料,运用乳化交联法和扩散填充法制备出载胰岛素PEG-CS微球,用扫描电镜(SEM)观察其形貌,并对其进行体外控制释放研究,用糖尿病NOD小鼠评价载药微球的降血糖作用。实验结果显示:PEG-CS微球形貌规整、粒径均一;其对胰岛素的载药量为35U/100mg;在模拟肠液中具有明显的缓释功能,且释放出的胰岛素保持原有的生物活性;小鼠经口服给药后药理相对利用度大约为5.82%,具有明显的降血糖效果且持续时间超过24小时,为胰岛素的口服给药提供了一种潜在的载体形式。选用生物相容性优良、生物可降解的聚乳酸羟基乙酸共聚物(PLGA)作为载体材料,通过W/O/W型双乳化-溶剂挥发法制备载胰岛素PLGA微球,并设计4因素4水平的正交实验系统考察微球制备过程中各个因素对包封率和载药量的影响。将实验结果直观分析显示:微球的最佳制备条件是水油比110, PLGA浓度40 mg/ml,胰岛素浓度20 mg/ml PEG-CS浓度0.1mg/ml。所得优化载药微球用透射电镜(TEM)观察表面形貌,在模拟胃肠液中探究其体外药物释放动力学,并用MTT法检测载药微球对Caco-2细胞的抑制作用,用倒置荧光显微镜观察Caco-2细胞对微球的吸收情况。实验结果显示:优化载药微球的包封率为40.61%,载药量为2.41%;形貌呈规整圆球形,表面光滑无孔;在模拟肠液中释放缓慢,在模拟胃液中突释严重,经CD光谱分析释放出的胰岛素保持原有生物活性;细胞抑制实验表明PLGA对细胞没有毒性,细胞吸收实验证明PLGA微球能被Caco-2细胞吸收。为改善胰岛素在模拟胃肠液中过快或过慢地不合理释放,选择中空管状结构的天然纳米管埃洛石(HNTs)作为胰岛素的载体材料。首先考察埃洛石与胰岛素的质量比以及胰岛素溶液的pH值对胰岛素负载量的影响,接着将载药HNTs与PEG-CS通过静电相互作用制备成HNTs/PEG-CS复合物,同时采用肠溶包衣材料羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)与HNTs或HNTs/PEG-CS复合物进行复合,通过FTIR、能谱(EDS)、 SEM和TEM对三种复合物进行表征。最后,分别研究载胰岛素埃洛石(INS/HNTs)和几种不同载胰岛素复合物(INS/HNTs/PEG-CS、INS/HNTs/HPMCP、INS/HNTs/PEG-CS/HPMCP)在模拟胃肠液中的体外药物释放行为,用Folin-酚法和紫外吸收法测定溶液中胰岛素的浓度。实验结果表明:INS/HNTs在模拟胃肠液中具有微弱的缓释作用,INS/HNTs/PEG-CS复合物在模拟肠液中有一定的缓释作用,而INS/HNTs/HPMCP 和 INS/HNTs/PEG-CS/HPMCP复合物在模拟肠液中也有缓释作用,且在模拟胃液中药物突释量较小。


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