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Parthanatos在镉致大鼠肾小管上皮细胞氧化损伤和凋亡中的作用及机制

罗通旺  
【摘要】:镉是一种蓄积性很强的重金属污染物,并且广泛存在于工业和生活环境中,对人和动物健康造成了严重的影响。多聚ADP核糖聚合酶-1(PARP-1)是聚ADP核糖聚合酶家族的主要成员,具有特异识别并修复DNA损伤的功能,但是如果PARP-1过度活化也会诱导细胞发生Parthanatos。Parthanatos是一种基于PARP-1激活的细胞死亡方式,主要特征是胞浆内蓄积多聚ADP核糖(PAR),线粒体通透性改变和凋亡诱导因子(AIF)的核转位,DNA大片段化以及细胞内NAD+和ATP水平的迅速降低。Parthanatos的研究目前还处在前期阶段,虽然发现其参与了帕金森氏病、糖尿病、心力衰竭等疾病,但对Parthanatos具体的分子机制还不明确,也没有研究表明Parthanatos是否与重金属的毒理机制有关。近几年本课题组的研究表明镉能够激活PARP蛋白和ERK1/2 MAPK通路并且诱导多种细胞发生氧化应激和凋亡,但是对于PARP-1在这一过程中的作用以及ERK1/2与Parthanatos之间的联系还不了解。因此,本研究以大鼠肾小管上皮细胞系(NRK-52E cells)和原代大鼠肾小管上皮细胞(rPT cells)为研究模型并结合大鼠体内实验,探究PARP-1依赖的Parthanatos是否参与了镉诱导的大鼠肾细胞氧化损伤和凋亡,并进一步揭示其作用机制以及ERK1/2在其中发挥的作用。研究内容分为以下几部分:1.镉致大鼠肾小管上皮细胞发生氧化损伤和凋亡为了验证镉能否诱导大鼠肾小管上皮细胞发生氧化损伤和调亡,以NRK-52E和rPT细胞为研究模型,采用RTCA技术和细胞划痕实验检测镉对细胞增殖的影响,用CCK-8试剂检测镉对细胞存活率的影响;用扫描电镜观察细胞的形态变化;用Western Blot结合免疫荧光实验检测细胞损伤和凋亡相关蛋白的表达;利用试剂盒测定细胞氧化水平的变化并用流式细胞仪检测细胞内活性氧含量、周期分布和细胞凋亡。结果显示,镉处理后细胞的增殖活性被抑制,细胞骨架、细胞形态以及DNA受到损伤;随着镉浓度的增加细胞内活性氧、丙二醛含量显著升高而相关抗氧化酶的活性显著降低(P0.05或P0.01);此外,Cyclin D1、Cyclin E1、CDK4和CDK2等细胞周期相关蛋白的表达量显著降低(P0.05或P0.01),细胞凋亡率升高且具有剂量依赖性。表明镉处理能够诱导大鼠肾小管上皮细胞发生氧化损伤和凋亡。2.镉诱导大鼠肾小管上皮细胞发生PARP-1依赖的Parthanatos为了探究镉能否诱导大鼠肾小管上皮细胞发生PARP-1依赖的Parthanatos,用Western Blot和免疫荧光实验检测PARP-1以及Parthanatos相关蛋白的表达或核转位情况;利用相关试剂盒检测ATP和NAD+含量的变化;用siRNA敲低PARP-1基因的转录水平后检测Parthanatos相关指标的变化。结果显示,随着镉处理浓度的增加和时间的延长,PARP-1、AIF和PAR等蛋白的表达量显著增加(P0.05或P0.01),而ATP和NAD+的含量呈显著下降的趋势(P0.05或P0.01)。当抑制PARP-1蛋白的表达或活性后,PAR、AIF等蛋白的表达量显著降低而且AIF的核转位现象也明显被抑制。结果表明,镉诱导大鼠肾小管上皮细胞氧化损伤和凋亡的过程中激活了 PARP-1依赖的Parthanatos死亡。3.Parthanatos在镉致大鼠肾小管上皮细胞氧化损伤和凋亡中的作用为了探究Parthanatos在镉致大鼠肾小管上皮细胞氧化损伤和凋亡中的作用,利用Parthanatos依赖性蛋白PARP-1的siRNA和特异性抑制剂DPQ抑制镉诱导的PARP-1表达,并用低浓度(2.5μM)或高浓度(10μM)的镉处理细胞12 h。采用免疫荧光和Western Blot的方法检测细胞氧化损伤、细胞周期和凋亡相关蛋白的表达水平;用流式细胞术检测细胞周期分布、线粒体膜电位、活性氧水平和细胞凋亡率的变化。结果显示,10 μM浓度造成的DNA和细胞骨架损伤显著高于2.5 μM造成的损伤(P0.01);在2.5 μM处理时抑制PARP-1蛋白的表达将加重DNA损伤,而10 μM处理时抑制PARP-1蛋白的表达则可以缓解DNA的损伤;镉处理后细胞中的线粒体膜电位显著下降并且ROS含量显著升高(P0.01),当添加PARP-1 siRNA和DPQ干预后与镉单独处理组相比,线粒体膜电位显著升高而且ROS的含量显著下降(P0.05或P0.01);此外,镉处理12 h诱导了细胞周期阻滞,其中2.5μM将使细胞发生G0/G1期阻滞,而10μM则使细胞发生明显的S期阻滞;2.5μM处理时抑制PARP-1蛋白的表达后细胞周期阻滞程度加剧,而10 μM处理时抑制PARP-1蛋白的表达则缓解了细胞周期阻滞。另外,抑制PARP-1蛋白的激活将显著抑制镉诱导的AIF、CytC的释放,降低Cleaved caspase-9、Cleaved caspase-3蛋白的表达以及显著降低细胞的凋亡率(P0.01)。结果表明,当镉造成低程度的DNA损伤时,PARP-1发挥修复DNA损伤的功能并抑制细胞周期阻滞和凋亡;而当镉造成严重的DNA损伤时,PARP-1将过度活化并诱导Parthanatos和细胞周期阻滞,并上调细胞凋亡率;此外,Parthanatos激活后将加剧细胞氧化损伤,此时抑制PARP-1的过表达将有助于细胞的存活。4.ERK1/2在镉致大鼠肾小管上皮细胞Parthanatos和凋亡中的作用为了探究镉处理大鼠肾小管上皮细胞的过程中ERK1/2对Parthanatos和凋亡的影响,利用Western Blot、免疫荧光和流式细胞技术等实验检测镉对ERK1/2活化的影响,然后用特异性抑制剂U0126抑制镉诱导的ERK1/2活化并检测相关指标的变化,从而探究ERK1/2对Parthanatos和细胞凋亡的影响以及作用机制。结果显示,镉处理可通过激活ERK1/2显著上调PARP-1和AIF的表达(P0.01):镉诱导大鼠肾小管上皮细胞发生凋亡的同时也促进了细胞自噬,而ERK1/2能够通过上调自噬水平来抑制内质网通路介导的细胞凋亡。结果表明,ERK1/2在一定程度上可以通过上调PARP-1的表达诱导Parthanatos,也可以通过促进自噬水平抑制细胞凋亡。5.镉致SD大鼠肾脏氧化损伤和凋亡以及PARP-1的作用用体内实验进一步验证镉致大鼠肾细胞发生氧化损伤以及PARP-1在其中的作用,选用具有良好抗氧化作用的α-硫辛酸作为抗氧化剂,将24只60-70 g的雌性SD大鼠预饲1周后称重并随机分成4组,每组6只,分别为正常对照组、单独镉处理组、α-硫辛酸+镉组以及α-硫辛酸对照组。其中,对照组大鼠自由饮用DDW,镉处理组大鼠自由饮用配制好的镉水,α-硫辛酸采取每天准时灌胃的方式给药,为了减小误差其它组大鼠同样给予DIW灌胃处理。试验期间记录好大鼠每天的体重、饮水量以及采食量,持续12周后取材。用抗氧化指标检测试剂盒、透射电镜、组织学和Western Blot等方法检测肾皮质的损伤情况、PARP-1以及凋亡相关蛋白的表达。结果表明,50 mg/L镉处理12周将造成大鼠肾皮质细胞发生氧化损伤并促进PARP-1和AIF的表达,同时激活了线粒体凋亡通路;α-硫辛酸干预后可以缓解镉造成的氧化损伤,并显著降低PARP-1和相关凋亡蛋白的表达(P0.05或P0.01)。通过分析上述试验结果可以得出以下结论:①镉处理能够诱导大鼠肾小管上皮细胞发生氧化损伤、凋亡以及Parthanatos,而Parthanatos激活后将进一步加剧氧化损伤和凋亡;②当镉造成的DNA损伤程度较轻时,PARP-1发挥修复DNA损伤的功能并抑制细胞周期阻滞,当镉造成严重的DNA损伤时PARP-1将过度活化,在促进细胞周期阻滞的同时诱导细胞凋亡和Parthanatos;③ERK1/2激活后一方面促进了 PARP-1蛋白的表达,另一方面通过上调自噬水平抑制镉诱导的细胞凋亡;④镉处理将造成大鼠肾皮质氧化损伤,添加抗氧化剂α-LA干预可以在一定程度上缓解损伤并抑制PARP-1蛋白的表达以及细胞凋亡。


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