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杂环并嘧啶类PI3K/mTOR双重抑制剂的设计、合成与抗肿瘤活性研究

王勤勤  
【摘要】:PI3K-Akt-mTOR信号通路在癌细胞的发生发展中起着重要作用,包括参与自噬,抑制细胞凋亡,促进细胞转移等机制。有多种抑制剂影响这种信号传导途径,但是PI3K/mTOR双重抑制剂具有药效高,不易产生耐药性等优点。因此,PI3K/mTOR双重抑制剂的开发是癌症治疗的潜在策略。根据课题组前期研究,化合物BMC-2014226748-7具有显著的mTOR激酶抑制作用,微弱的PI3Kα激酶抑制活性。受GDC-0941启发,吲唑结构与受体PI3Ka能形成氢键,对于该化合物的PI3Ka激酶抑制活性的提高至关重要,因此,为了构建吲唑结构类似物,将化合物BMC-2014226748-7中腙基片段的NH和CH=N-中的C原子通过2个原子的柔性链连接,形成五元的吡唑环,即苯联吡唑结构,同时在苯环4位引入不同取代基,设计得到W_1系列化合物(W-1~W-3)。为了考察π共轭体系以及推-拉电子之间的能力变化对化合物的稳定性和溶解度的影响,同时进一步进一步考察噻喃环上硫原子氧化为砜对化合物抗肿瘤活性的影响,在W_1系列的基础上,总共设计W_2系列化合物(W-4~W-27)。根据等排置换原理,形成的C-H氢键能够影响分子的构象和结合模式,间接或者直接调节化合物与靶标的相互作用。因此根据活性筛选结果,对化合物W-3进一步结构修饰,将噻吩并嘧啶结构置换噻喃并嘧啶结构,总共设计W_3系列化合物(W-28~W-35)。在W_3系列的基础上,为考察吡唑啉3-位引入苯环对化合物稳定性和溶解度的影响以及进一步考查噻吩环与嘧啶环的并联方式对化合物活性的影响,总共设计W_4系列化合物(W-36~W-59)。基于结构的药物设计发现,噻吩并嘧啶结构左侧扩张的环己烷能够完全占据ATP疏水口袋区域,为增加化合物与激酶蛋白受体结合的强度和选择性提供了可能,这样在W_4系列的基础上我们设计了W_5系列化合物(W-60~W-67)。为了察看环状结构的变化对对化合物的抗肿瘤活性以及酶活性的影响,根据电子等排原理,吗啉结构延伸为N,N-三甲基乙二胺结构,设计得到W_6系列化合物(W-68~W-79)。所有目标化合物的结构由~1H-NMR和MS等谱图确证。采用MTT比色法,以A549、HepG2、MCF-7为测试细胞株,GDC-0941为阳性对照药,对79个目标化合物进行抗肿瘤活性测试以及构效关系分析。结果显示,在噻喃并嘧啶类化合物中,大部分化合物显示出了中等的抗肿瘤活性。酶活性测试结果显示,抗肿瘤活性较好的5个噻喃并嘧啶化合物对PI3Ka激酶显示出了中等的抑制活性,抑制率分别为48%~78%,mTOR激酶的抑制活性微弱。在噻吩并嘧啶类化合物中,只有W_6系列中的化合物大部分显示出中等至优异的抗肿瘤活性,IC_(50)值为2.08~22.95μM,其中3个化合物针对PI3Ka激酶抑制活性的IC_(50)值从7.16μM到0.92μM,对于mTOR激酶抑制活性的IC_(50)10μM。整体而言,上述六个系列化合物对于PI3Kα激酶的抑制活性远远高于mTOR激酶的抑制活性。取代基不同对肿瘤细胞的抑制作用不同。其中W-73为较有潜力的化合物。另外,对W-73的进一步研究结果表明,化合物可以时间和浓度依赖性地抑制A549细胞的生长,并且可以诱导细胞凋亡。根据分子对接模型结果分析知,吡唑啉结构上的N与PI3Kα激酶蛋白晶体上的氨基酸残基形成氢键,使化合物与蛋白晶体紧密结合;N,N-三甲基乙二胺结构与亲水基氨基酸残基形成氢键,会适度的增强药物的溶解性。5-位苯环结构处于疏水空腔中,可以使化合物与受体紧密的结合。这些结构对维持化合物的活性均起着重要作用。构效关系的分析对PI3K/mTOR双重抑剂的研究提供了优化、改造思路,为后期研究指明了方向。


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