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疏水纳米药物自组装过程分子动力学模拟与控制机制研究

杨瑞欣  
【摘要】:疏水纳米药物存在聚集、重结晶以及奥斯瓦尔德熟化等不稳定因素。实验已经证明疏水抗癌药物紫杉醇(PTX)能与丹宁酸(TA)产生交联作用,可通过调节体系的pH值,对PTX与TA的自组装结构进行调整。实验中,pH3时,PTX棒状聚团表面形成TA吸附单层,无法抑制PTX的奥斯瓦尔德熟化作用;3pH6时,在Fe~(3+)介导下,TA在PTX表面形成具有一定厚度的吸附膜,得到长期稳定存在的疏水性纳米药物球状颗粒;6pH7时,在Fe~(3+)介导下,PTX与TA各自发生体相自聚,形成树枝状结构,也不能抑制PTX的奥斯瓦尔德熟化作用。为对该体系自组装过程与机理进行分析,以指导相关实验的进行。鉴于目前各原子模型均无法描述Fe~(3+),本工作采用多尺度模拟方法,通过建立Fe~(3+)介导的介尺度结构模型研究自组装过程。具体实现方法如下:首先通过全原子分子动力学(AAMD)模拟,获得PTX与TA单分子的最稳定结构;然后,根据实验组成进行小体系AAMD模拟,初步预测反应现象。进一步,按照AAMD模拟结果构建PTX与TA分子的粗粒化模型,并参考量子力学(QM)计算结果,针对不同pH值下TA与Fe~(3+)络合形成的介尺度结构建立粗粒模型。最后,采用此粗粒模型,分别进行不同pH值下PTX与TA自组装过程的模拟,所得结果如下:pH3时,PTX演化为类棒状结构,TA在PTX表面形成吸附单层;3pH6时,PTX演化为球形聚团,TA吸附在PTX表面;6pH7时,PTX与TA各自聚集成团。上述模拟结果与实验结果基本一致,初步验证了本文构建的粗粒化模型的准确性。在此基础上,对自组装过程中的体系能量、聚团表面积和聚团演化动力学等进行分析,提出该体系存在两种控制机制:(1)活性分子TA在疏水物质PTX表面吸附;(2)活性分子TA在体相中自聚。机制(1)主导会形成吸附TA单层的PTX棒状聚团;机制(2)主导则导致TA和PTX各自聚集为枝状结构;只有两控制机制在竞争中协调才能形成热力学稳定的吸附多层TA的球状PTX颗粒。本文成功构建了PTX和TA两个分子的粗粒化参数文件,为后续相关的粗粒化模拟提供了参考;并对疏水纳米药物自组装体系实验进行了模拟复现和机理分析,为疏水纳米药物的制备提供了科学指导;本工作提出的基于介尺度结构的粗粒化模型构建方法,对复杂大分子体系的模拟研究具有一定参考意义。


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