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基于全外显子测序鉴定大肠癌转移相关基因及调节网络分析

季慧慧  
【摘要】:目的:本研究主要通过全外显子测序(Whole exome sequencing,WES)检测大肠癌(Colorectal cancer,CRC)转移相关基因及其调节网络分析,从而探究基因突变和CRC转移之间的关系。方法:收集组织样本共22对,其中包含确诊CRC患者原发灶22例和配对转移灶22例,将样本中的DNA提取后进行WES检测和突变位点的鉴定,比较不同发病位置、转移时间及转移部位对突变谱的影响,并对肝转移样本进行深入挖掘及调节网络分析,最终筛选出与CRC转移发生、发展相关的基因。结果:1)原发灶中共发现9669个突变基因,其中628个基因在半数以上的样本中发生突变,365个基因在CRC表达谱中差异表达,6个基因(CDC25B、KCTD9、ATIC、PSMD14、NAT10和MIPEP)在所有CRC相关的表达谱和甲基化谱中均出现统计学差异。2)转移灶中共发现7199个突变基因,其中613个基因在半数以上的样本中发生突变,66个基因(包括MUC12、MUC4、MUC2、MUC5B、NBPF1、AHNAK、GPRIN2、SPON1、UGT2B4)在CRC转移谱中差异表达,这些基因参与免疫应答、脂质转运和细胞成熟有关的生物过程。3)CRC原发灶与转移灶中共有407个相同的突变基因(包括KRAS和NBPF1),其中67个突变基因在表达谱中出现差异,这些基因富集于DNA复制、重组及细胞周期相关的通路上。4)不同部位的CRC原发灶突变谱不同,直肠的突变位点及突变基因数目最多,降结肠次之,升结肠最少。三者共同突变基因与DNA修复、成骨细胞增殖、胃肠上皮的维持等生物过程及PPAR信号通路有关。5)不同转移时间的CRC原发灶突变谱不同,同时性转移中的突变位点及基因的数目远多于异时性转移,这些同时性转移特有突变基因参与细胞-基质黏附、粘着连接和粘着斑相关过程。6)不同转移部位的突变谱不同,其中肝转移灶、肺转移灶和卵巢转移灶中高频突变基因的数目均多于相应的原发灶,其交集突变基因和细胞粘附分子、调节肌动蛋白细胞骨架等过程相关。7)与CRC原发灶相比,肝转移灶在1q21.1、3q29、7q22.1、15q11.2、16p11.2和19p12上出现CNV下降的现象,其中包括粘蛋白家族的MUC4的第2个外显子所在的区域。差异CNVs相关基因与γ-氨基丁酸信号通路、DNA代谢过程和肌动蛋白运动、硫代谢等过程有关。8)肝转移灶特异性突变基因中CASP12突变类型最多(错义突变、剪接突变、终止密码子获得突变),其次为SPTA1(94%)、HRNR(76%)、VPS41(71%)、FAM86B1(71%)基因。受突变影响较大的肝转移灶特异性突变基因主要参与免疫相关的生物学过程。REAC通路分析发现这些基因显著富集在GALNT12缺陷导致结直肠癌1(CRCS1)通路(包括MUC5B、MUC4、MUC3A、MUC16、MUC6和MUC5AC)上。9)肝转移灶特异性突变基因在肝脏中的表达水平高于其他组织,AKR1C4、GC、AGT、FMO5、SEC14L2、ABCC2、ECHS1和HLF在肝脏组织中特异性表达指数最高。10)肝转移特异性基因的网络模块挖掘及功能分析发现4个子网络。第1个基因簇的hub基因为CREB3L1、E2F5和RANBP2,主要和细胞周期及凋亡相关。第2个基因簇的hub基因为KLF9、RBBP5和SMC3,与细胞修复、转移及核酸代谢等过程有关。第3个基因簇的hub基因为HLF和SIN3B,与细胞的生存能力、迁移和侵袭有关。第4个基因簇的hub基因为MYLK、TNS1,与细胞黏附、迁移及微管运动相关。结论:通过WES发现CRC原发灶和转移灶(特别是肝转移灶)相关的突变基因,如发现粘蛋白家族基因突变水平和CRC发生转移相关,同时表明了CRC原发灶基因突变谱受发病位置和转移时间的影响,并基于调节网络分析,进一步确定了肝转移灶中的关键基因。本研究结果证实了WES鉴定肿瘤相关基因的有效性,为将来CRC转移相关研究提供线索。


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