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苯并咪唑衍生物BM935抑制T细胞增殖的效应与机制研究

刘进  
【摘要】:目的:探索苯并咪唑衍生物BM935抑制T细胞增殖的效应与机制,为寻找BM935的作用靶点奠定基础。 方法: 1.使用MACS系统分离人和小鼠的CD3~+T细胞,并通过流式细胞术结合荧光标记的anti-CD3检测T细胞纯度。 2.流式细胞仪结合CFSE染色检测丝裂原或anti-CD3/CD28刺激的人与小鼠T细胞增殖反应。 3.流式细胞仪结合PI染色对活细胞进行绝对计数。 4.使用流式细胞仪检测T细胞的细胞周期和CD25表达。 5. ELISA检测anti-CD3/CD28刺激的人T细胞培养上清中IL-2、IL-4、IL-6、IL-10、IL-17A和IFN-γ的含量。 6.采用IL-2长时间培养PBMC的方法,获得高纯度T细胞。流式细胞仪检测BM935对IL-2刺激T细胞增殖抑制作用。 7. Annexin和PI双染色检测凋亡和死亡的T细胞。 结果: 1. MACS方法分离的人和小鼠的T细胞,纯度大于95%。 2. BM935能有效抑制丝裂原或anti-CD3/CD28刺激的人与小鼠T细胞增殖反应,IC_(50)均在1-2μM之间。 3. BM935有效抑制T细胞增殖的浓度不影响人或鼠静息T细胞存活。 4. BM935不抑制T细胞活化表达CD25,通过阻滞活化的T细胞周期在G_0/G_1期,从而抑制T细胞增殖。 5. BM935不抑制T细胞分泌IL-2、IL-4、IL-10,但抑制IFN-γ、IL-6、IL-17A的分泌。 6. IL-2长时间培养PBMC,可得到纯度大于95%的T细胞。BM935能有效抑制IL-2刺激的T细胞增殖。 7.高浓度BM935在抑制IL-2刺激的T细胞增殖的同时,不会促进T细胞发生凋亡,其凋亡和死亡细胞比例与多种对照药物作用组无明显差异。 结论: BM935对静息T细胞没有明显的细胞毒性,能选择性地抑制T细胞增殖。BM935不通过抑制T细胞活化或者诱导T细胞凋亡的方式抑制T细胞增殖。BM935能通过作用于IL-2受体下游信号通路,阻滞T细胞的细胞周期抑制T细胞增殖。BM935对T细胞分泌细胞因子的影响,不同于现有的免疫抑制剂,提示其可能作用新的靶点。BM935可以作为一种先导化合物用于开发新型免疫抑制剂。


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