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生物调控网络的动力学分析

常啸  
【摘要】:20世纪的分子生物学经历了从宏观到微观的发展过程,由形态、表型的描述逐步分解、细化到生物体的各种分子水平功能的研究。系统生物学是在细胞、组织、器官和生物体整体水平研究结构和功能各异的各种生物分子及其相互作用,并通过理论和计算来定量描述和预测生物功能、表型和行为。系统生物学研究是一个逐步整合的过程,常把它称为21世纪的生物学 生物体在系统内部的个体相互作用以及系统外部的环境变化的双重影响下,整体上会涌现很多的新的性质和特性,如多稳、分岔、适应性、记忆等非线性性质。通过对系统的非线性动力学模型建模及分析我们可以获得关于生物体结构功能的种种新的认识和理解。生物体的复杂性和大量过程的非线性动力学特性对应用数学和计算生物学都是一个新的挑战。 40年前,Monod和Jacob大胆预测:基本的细胞过程是通过基因水平上的信号通路来完成的,这种预测为描述许多细化的、基因水平上的重要调控机制奠定了基础。由于自然发生的调控网络太复杂,因此目前还缺乏基于数学模型的定量描述。然而,随着非线性理论的发展和大型计算机的出现,理论工作者相继提出了一批描述生物网络的理论模型。特别是,随着生物实验和生物工程技术的不断进步,人们现在有可能发展某些基于环路分析的技术来描述复杂的调控网络,并使人们开始进入强调基本细胞功能的基因调控过程的模型描述阶段。依据近些年在非线性理论和随机过程等领域的研究成果,目前开展生物网络特别是基因调控网的定量和定性分析是适时的。生物系统中存在大量的、相对独立的、具有特定生物功能的网络模块。从分子水平上揭示这些简单网络模块的功能对于理解更为复杂网络的调控机制甚至对于理解细胞内部过程具有重要意义,也对阐明生物网络的设计原理大有帮助。我们基于系统生物学中“自下而上”的研究思路,在基因调控网络层面上研究了几类典型的网络模块的功能。其中,反馈调控贯穿于本博士论文要研究的所有功能模块中,如第二章中的正反馈回路和负反馈回路的多稳性和振动性研究、第三章中的自反馈回路和双负反馈回路的多稳态的分化和切换、第四章中的不连贯前馈环和负反馈环等。从生物物理学的观点,我们主要研究了这些功能模块的动力学性质,如双稳性、振动性和刺激响应关系等。 全文内容安排如下。第一章中首先对生物学相关背景和系统生物学这一新兴交叉学科的产生背景、研究进展、研究内容和研究方法做简要介绍,接着引入了基因表达调控网络有关的基础知识,随后讨论了基因调控网络的动力学模型的建立及动力学分析,最后阐明了本文的研究目的和意义。在第二章中讨论了多参数变化对生物系统行为的影响,研究了在参数变化情况下,对应的基因调控网络的动力学行为,比如多稳性和振荡性。从控制理论和系统生物学的观点出发,用数学的方法分析推断出正负反馈环的一些预期性质。为了更好地得到生物体设计原则,参数在决定系统行为过程中所起到的重要作用也需要作出评估,多参数变化对生物网络特性的影响的系统性分析在该章给出。在该章中,通过拓展单调系统理论来分析网络特性,展示了多参数变化对系统行为的影响,这种方法是基于分解一个闭环系统为几个开的单调子系统或者模块来完成的。我们通过分析一个五个变量的系统和一个震荡网络来阐明,所提出的方法对于一般的生物网络也是适用的。在第三章中我们用一个简化的两个元素的网络来分析干细胞定向分化,通过代表组合外部和内部的因素的系统的参数饶动来阐明。这些方法和结论将对研究代表细胞分化的的分子机制、定向分化的灵活控制和发展疾病新的疗法提供理论的指导意义。在第四章中讨论两种对常量外部输入具有适应性的简单网络对随时间变化的周期性外部刺激的适应性。通过解析计算和数值模拟发现,当适当调整脉冲持续时间和脉冲时间间隔时,它们也会呈现出不同程度的适应性。尤其对于不连贯的前馈环,考虑两种类型的数学模型-逻辑近似的逐段线性方程和Hill方程。当考虑对随时间变化刺激的适应性时,关于逻辑近似逐段线性方程的解析解和Hill方程的数值模拟结果是完全一致的。对时间依赖脉冲刺激适应性的研究能为开发有效的治疗方案和构建具有特定功能的生物环路提供不同的可能的解决方法和指导作用。在第五章中对全文进行最后总结,并对以后的科研问题方向进行了展望。


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