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基因调控网络的数值研究

张律文  
【摘要】: 随着计算机科学和生物实验技术的发展,通过研究和应用高效算法、结合高性能计算技术,对海量生物学数据进行整合和分析的计算系统生物学正成为21世纪自然科学的核心领域之一。如何分析、阐明和理解基因表达数据从而构建基因调控网络是目前计算系统生物学研究中面临的重大挑战。本论文将计算机科学应用于基因组学,从计算系统生物学的角度研究基因调控网络。 论文围绕基因调控网络的构建问题,从数值研究的角度出发,一方面基于基因表达的实验数据,定性地分析基因调控关系;另一方面通过网络的拓扑特性,分析网络的动力学稳定性,以计算模拟的方法生成人工基因调控网络。论文还进一步应用以上算法及其并行思想,构建小鼠脑部神经干细胞(NSC)的基因调控网络,预测重要的调控信号通路,并获取关键基因的功能信息。 本论文的创新性工作主要有四个方面: (一)以单基因扰动的稳态数据为分析对象,本文提出了基于线性微分方程模型的逐步回归网络推断算法(Stepwise Network Inference Method,SWNI)。针对基因调控网络较稀疏的特点,根据严格的选元准则,为目标基因逐步选择最具显著影响的调控子子集,克服了高维小样本的实验数据问题,避免了以往算法中对目标基因强制设定最大连接数的不合理性。实验表明,随着网络规模的增大和网络稀疏度的增加,SWNI算法在计算精度、计算效率上均优于同类算法。 (二)基于复杂网络理论和真实基因调控网络的拓扑特性,充分考虑网络的生物学鲁棒性和动力学稳定性,本文提出了人工基因网络的生成过程和模拟方法,并构建基因调控网络模拟器(Gene Network Simulator,GN-Simulator)。实验结果表明,GN-Simulator能模拟在拓扑结构上和动力学性质上与真实基因调控网络高度相似的大规模人工网络,并产生用于无偏验证的多样化人工基因表达数据集,为基因调控网络的构建算法提供高效、合理的计算实验平台。 (三)论文从基因组学的角度研究基因dcf1在小鼠神经干细胞分化中的作用机制,应用SWNI算法,将数值实验与生物实验相结合,将公共数据库中的基因芯片数据与实验室数据相整合,构建关于dcf1的小鼠神经干细胞基因调控网络。论文预测了pou6f1显著影响脑部神经干细胞分化的功能,该功能与对dcf1的部分研究结果相符;预测了pou6f1对dcf1的显著调控作用,预测结果与已发表的文献中对含POU结构域的蛋白的研究相吻合;分析了dcf1在预测网络中所处的位置,提示dcf1可能处于其调控通路的下游,为进一步探索dcf1的功能奠定了很好的基础。 (四)论文将并行计算思想应用于大规模的基因调控网络构建和模拟问题,提高了网络构建的效率,初步满足了对大规模基因表达数据进行分析和处理的需要;通过并行化策略,论文实现了对小鼠神经干细胞高通量基因芯片数据的整合分析,极大提高了处理计算系统生物学中实际问题的能力。


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