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阿尔茨海默病载脂蛋白E基因多态性及神经电生理研究

杜红坚  
【摘要】: 目的:阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)是造成老年期痴呆的主要原因之一,目前确切病因不清楚,但已肯定与遗传有关,寻找相关基因是AD研究的热点。为此本课题对载脂蛋白E基因及其启动子区—491A/T、—427T/C多态性进行了分析,旨在探讨其与国人AD的发病关系。 临床上缺乏特异性的生物学指标为AD的早期诊断带来困难,为此本课题综合分析和探讨了轻、中度AD患者的听觉事件相关电位(auditory eventrelated potential,A-ERP)(又称P300)、视觉诱发电位(visual evoke potential VEP)、脑干听觉诱发电位(auditory brain-stem response,ABR)、脑电图(eiectroencephalography,EEG)的表现及可能的机理。并在国内首次引用非线性混沌原理中的相关维数来对AD脑电图进行定量分析,以期为AD的早期诊断提供了帮助。 第一部分 阿尔茨海默病载脂蛋白E基因及其启动子区基因多态性研究 一、AD的临床诊断:根据美国精神障碍诊断和统计工作手册第四版修订版(DSM-IV-R)的痴呆诊断标准及美国国立语言障碍卒中研究所和阿尔茨海默病及相关疾病协会(NINCDS-ADRDA)的AD诊断标准,通过简易智能量表(mini-mental state examination,MMSE)及老年认知功能评定量表(scale of elder cognitive function,SECF)筛选出35例临床诊断AD,并根据临床痴呆评定量表(CDR)对痴呆程度进行评估。同时以38名年龄、性别、文化程度相匹配的健康老人做对照。 天津医科大学博士学位论文 二、采用聚合酶链反应——限制性片段长度多态性(NLP)方法 检测载脂蛋白 E基因(Apolipoprotein E,ApOE)多态性,结果显示 AD组 4 型等位基因(。4)频率明显高于对照组(P<0刀5),其中以。3/4基因为主, 说明 APoE。4是 AD的危险因素。将 AD组分为携带。4(。4+)者和非 携带者(。4-),观察发病年龄,结果。4+比。4-发病年龄低;进一步分性 别比较,结果。4对男性发病年龄影响不明显…>O.05X 女性。4+发病年 龄明显低干。4中<0刀5人推测 E 4不仅增加 AD的危险性,而且可降低 AD, 尤其是女性 AD的发病年龄,说明女性。4+是AD的易感因素。 三、采用聚合酶链反应——限制性片段长度多态性(PCR-IWLP)方法 检测 ApOE基因启动子区斗91A/T和-427T汇基因多态性,结果两组之间, 无论*91*T基因、还是427DC基因多态性均无显著差异巾>0刀5人 进一 步比较其与 ApOE的关系,发现。2与*27TC的 TC基因型密切相关,在所 有的。2携带者中,有60%是TC型,而非。2携带者仅5.3%是TC型,两 者比较呈极显著差异巾叼刀of人 说明两者存在可能的伴随关系,这在以前 是未见报道的。以上结果表明,ApoE基因启动子区-49I肌、-427T/C多态 性不是本组AD发病的危险因素。 第二部分 阿尔茨海繁病的神经电生理研究 选择23例轻度、中度AD作为研究对象,并以ZI例年龄、性别、文化 程度相匹配的健康老人作对照进行如下检查: 一、听觉事件相关电位(P300) 采用听觉砌非靶刺激诱发识别法检测 P300。观察 NI、PZ、NZ、P3潜 伏期及 P3波幅。结果:同对照组比,AD组仅 P3波潜伏期明显延长中功刀 1L 其余均无差异;进一步将AD分轻、中度两组与对照组比较,结果三组P3 二 天津医科大学博士学位论文 潜伏期及波幅经方差分析有显著差异巾功刀 1,p叼刀5人 两两比较轻中两 亚组n潜伏期均明显延长中0刀1人网波幅仅中度组下降明显…0.05\ 通过相关分析显示N潜伏期与MM田、肥C下评分呈负相关巾刃刀1);AD 组 P3潜伏期总的异常率为 sl.8%,轻度组为 728%,中度组 100%。以上结 果表明,P3潜伏期延长是AD患者早期电生理的表现之一,且较为敏感, 对痴呆早期诊断有帮助,P3潜伏期还可作为认知功能损害程度评定的一种 手段。 二、视觉诱发电位(VEP) 采用黑白方格棋盘翻转模式诱发VEP,观察N75、P 100、N135、P200 潜伏期及波幅。结果:同对照组比,AD组N75、P100、N135无明显差别, 仅n00潜伏期明显延长…叼刀1);且nOO潜伏期延长与MM*E、亚*F 评分呈负相关…功 人进一步比较轻、中两组与对照组,N135、P200潜 伏期三组经方差分析有差异。两两比较P200潜伏期轻、中两组亦均有明显 延长巾<0.of入 而N135潜伏期仅中组有延长T<0.05人说明AD患者早 期己有VEP的异常,且这种异常改变随


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