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神经营养因子-3对海马神经元缺氧和谷氨酸损伤保护机制的研究

王虔  
【摘要】: 神经元凋亡(apoptosis)是缺血性脑血管病亚急性期的一个重要事件,在一定程度上,神经元凋亡的情况决定着病人预后神经功能的恢复。由于相对与坏死(necrosis)而言,凋亡是一个渐进的过程,因此如何保护神经元免于凋亡就成为脑血管病治疗中的一个重要问题。 缺血后神经元凋亡是一系列代谢改变的结果。目前发现,导致神经元凋亡的机制可分为兴奋性氨基酸(主要是谷氨酸)毒性和非兴奋性氨基酸毒性两种。每种机制通过不同的途径引起线粒体功能的改变、Bcl-2家族致凋亡成员的活化和caspase家族成员的水解和激活,最终导致神经元的凋亡。 神经营养因子-3(NT-3)是神经营养因子家族成员。目前已经证明缺血可使该家族的另外两个成员NGF和BDNF在海马的表达升高,通过转录依赖性(如增强Bcl-2蛋白的转录)和非转录依赖性途径起到保护半暗带神经元免于凋亡的作用;但对NT-3的作用尚有争论:一方面缺血后该因子在海马的表达量下降,另一方面不同实验室在治疗性实验中得到了不同的甚至完全相反的结论,某些实验室甚至发现,NT-3有加重神经元损伤的作用。 为了研究NT-3表达对缺血、缺氧后神经元凋亡的真正意义,我们首先利用 大鼠前脑缺血及再灌流模型以及原位杂交和TUN’E检测技术,研究了缺血及 再灌流不同时程海马各区NT.3 的表达变化及该变化与神经元凋亡的关系。研 究发现,缺血后海马 CAI、CAZ、CA3区和齿状回NT-3 wA表达确有下降, 但下降趋势并不完全相同,其中尤以CAI区下降幅度最大且持续时间最长,而 以齿状回下降幅度较小且恢复迅速,并且NT-3表达的易感区域也是对缺血、 缺氧耐受相对较差的区域。相关分析显示,在缺血和再灌流不同时间在海马各 区NT-3的表达水平均与神经元凋亡水平呈显著性负相关,从而提示NT-3表达 的减少可能是造成缺血后神经元调亡的一个重要原因。 此后,我们采用体外培养海马神经元,建立了单纯缺氧和谷氨酸损伤两种 模型,分别代表导致凋亡的非兴奋性氨基酸毒性机制和兴奋性氨基酸毒性机制, 以便摒除体内复杂因素对神经元凋亡的影响。在此基础上,利用腺病毒转导的 方式向神经元转导NT.3 dDNA,并诱导其在神经元的表达。同时采用 Western 印渍的方式检测内、外源性NT-3在海马神经元损伤过程中的表达情况,通过 免疫组织化学方法观察外源性NT-3对B。1.2表达的影响,通过TU’N’EL方法观 察NT.3和Bcl.2的表达对神经元凋亡的影响。结果显示,正常倩况下,体外培 养的海马神经元即可表达一定水平的NT.3和Bcl.2;缺氧或谷氨酸损伤均可使 NT.3和B。1.2表达下降;腺病毒能够将NT-3 cDNA成功转导到体外培养的海 马神经元,并使之在宿主细胞中正常表达;表达后,外源性NT.3可诱导B。1.2表 达水平的回升并可抑制单纯缺氧和谷氨酸损伤造成的神经元凋亡,提示该抑制 作用部分通过Bcl.二表达的上调实观。


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