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肾素—血管紧张素系统与自发性高血压大鼠纤溶功能关系的研究

郭倩玉  
【摘要】: 研究目的: 流行病学研究发现高血压患者的收缩压、舒张压和血浆组织型纤溶酶原激活物(t-PA)及纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)的抗原水平呈正相关,提示高血压患者多伴有纤溶功能减低,因而增加了发生缺血性心脑血管事件的危险性。迄今关于高血压纤溶紊乱的机制尚未阐明,近年研究表明肾素-血管紧张素系统(RAS)在调节纤溶平衡方面起着重要作用,血管紧张素Ⅱ可使纤溶酶原激活物抑制剂1(PAI-1)的表达增加,促进血栓的形成。自发性高血压大鼠(SHR)是一种遗传性高血压大鼠模型,伴随着血压的升高它是否会出现纤溶功能减低尚无文献报道。本研究拟通过观察ACE抑制剂和AT1受体拮抗剂治疗前后自发性高血压大鼠血浆和组织局部纤溶功能和细胞因子的变化,从血浆、组织蛋白和mRNA分子水平上了解SHR的纤溶状况以及阻断RAS对PAI-1、t-PA和TGF-β_1表达的影响,旨在探讨高血压纤溶紊乱的机制、PAS的作用途径以便为临床治疗提供理论依据。 研究方法: 1 分组及给药 12周龄SHR 30只,同龄Wistar大鼠10只,雌雄各半。饲养一周后随机将SHR分为3组,开始给药,共治疗4周。给药方法如下:卡托普利组(10只),卡托普利100mg/Kg/d,灌胃;氯沙坦组(10只),氯沙坦20mg/Kg/d, 橙士研咒主学企舌义 赦要 灌胃;SHR对照组门 只),蒸馏水灌胃,Zml/d WIStu组门 只),蒸 馏水灌胃,Zml/d。 2血压测量 给药前后使用大鼠血压测量仪测量尾动脉压。 3血浆纤溶活性测定 发色底物法检测大鼠血浆组织型纤溶酶原激活物及其抑制剂1的活性。 4免疫组织化学染色 主动脉冰冻切片用SP染色方法、PAI-l抗体染色。 5组织mIUviA表达 提取主动脉、心肌、肝脏、肾脏、皮下脂肪组织RNA,RT。PCR方法半 定量检测各组织中PAIJ、t-PA、转化生长因子日1(TGF民)mRNA的表 达情况。 研究结果 1 血压测量 治疗前 SHR组收缩压为门 土 4.9)mmHg,较 Wistar大鼠门.9士 3.8)mmHs明显升高(尸叩刀1X经 4周治疗,卡托普利组血压从治疗前的 (19.9土7.3)n-u-nH< 降至(139.6土4.9)II.---.-x**x<(P<0刀l〕,下降了 27%,氯 沙坦组从治疗前的(199.9上6.0)nunHg下降到(141.5土4.8) mlnHg(尸<0刀1), 减少了 299/O。治疗后卡托普利组和氯沙坦组血压仍较 WSfor组高(尸<00)。 。2血浆纤溶活性及药物治疗的影响 SHR与Wistar大鼠的血浆PAll与卜PA活性无明显差异,PAIJ活性分 别为(0.99土0.03)AU/ml和 门刀it002)AU/ml;卜PA活性分别为(0石0 上 0.48)IU/ml和(0.72士 0.38)IU/ml。卡托普利和氯沙坦治疗对 SHR血 浆纤溶活性也无影响,SHR对照组PAI-l/t-PA 比值高于卡托普利或氯沙坦 I 尊士研咒生学泣放文 餐罗 治疗组以及Wistar组,但未达到统计学显著性。 3免疫组化染色 SHR对照组主动脉血管壁可见PAI-l阳性和强阳性表达,位于内膜及靠 近内膜的平滑肌细胞,部分中层的平滑肌细胞也呈阳性反应。WStar多数呈 阴性,少数阳性,偶有强阳性表达。卡托普利组几乎全部呈阴性,少数阳性。 氯沙坦组阴性占多数,少数阳性,个别强阳性。统计学分析各组PAI-l蛋白 表达有显著差异 冲<0仍)。 4组织 PAll、TGF-pl和卜PA IRNA表达以及药物治疗的影响 4*主动脉 PAI-1:SHR组PAIJ 表达明显高于Wistar组,前者是后者的3.7倍 (P<0刀1\ 卡托普利治疗使S*R主动脉组织PA-lmRNA表达较未治疗组 下降了88%J叫刀1);氯沙坦治疗组PA-1下降了66%u<0刀引。 **Fpl:*R组主动脉*G卜日1。*A表达是们St*r的5.5倍o<0*1); 卡托普利治疗使S*R*G卜民表达下降了6狐?<0刀1):氯沙坦治疗使S*R TGF-民表达下降了34见但未达到统计学意义。相关分析显示PAI刁与TGF- 日 呈显著的正相关关系(工二 0.756,peo.001)。 t干个 uR组表达t干A与们Su,无显著差别,卡托普利与氯沙坦治疗 也未显著改变SHR t-PA mRNA的表达。 4.二心肌 SHR和 Wistar大鼠心肌PAI-1表达无明显差别,卡托普利和氯沙坦治 疗对PAI刁表达也无影响;SHR和WIStat大鼠心肌TGF-pllnRNA表达无明 显差别,卡托


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