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局灶性脑缺血溶栓联合神经保护的实验研究

李志欣  
【摘要】: 脑梗塞是一种致死和致残率高的常见疾病,近年来,急性缺血性脑损伤的病理生理研究已取得了一些重要进展,从细胞和分子水平比较深入地阐明了缺血性脑损伤与抗损伤的机制。脑缺血半暗带(Tschemic Penumbra.IP)概念的提出,现代影像技术的发展,以及急性心肌梗塞应用溶栓治疗取得的满意疗效的研究结果,为脑缺血的治疗带来了新的活力和启示。缺血性脑血管病的治疗措施中以溶栓和神经保护治疗最受关注。针对溶栓治疗。人们从溶栓药物、给药途径和溶栓时机等方面进行了广泛的研究,结果表明,在有效的时间窗内溶栓,可以恢复血流,挽救缺血半暗带的部分损伤脑组织,但溶栓后血流再通引起的严重并发症和再灌注损伤是目前急待解决的问题,因此,确认脑缺血半暗带和了解其产生与演变规律,对指导临床治疗具有非常重要的意义,在溶栓治疗的同时进行针对不同损伤机制的神经保护至关重要。近年来研究表明细胞凋亡在脑缺血再灌注损伤中起重要作用,但其确切调控机制尚不清楚。本研究首先利用线栓法大鼠局灶性脑缺血再灌注模型,观察脑缺血及再灌注不同时间的病理学、细胞凋亡及MRI信号的变化,并采用免疫组化和RT-PCR技术,检测凋亡相关基因bcl-2、bax和Caspase-3在蛋白和mRNA水平表达的动态变化,探讨细胞凋亡在缺血性脑损伤中的作用及相关基因的调控机制。然后采用血栓性大鼠脑缺血模型,研究溶栓与bFGF联合治疗对大鼠脑缺血后神经功能、梗塞体积、病理变化、细胞凋亡及其相关基因表达的影响,并进一步探讨bFGF的保护机制。 天津医科人学博土学位论文 应用光镜、电镜和图像分析系统观察组织学和超微结构的变化,IU’uEL法 和电镜检测细胞凋亡。选取脑缺血及再灌注的不同时间点进行*m**1和 T。Wb扫描。 结果:脑缺血0.sh组大鼠的神经功能损害和基底节区DWI异常信号于 再灌注2汕后可以恢复,n*1无信号异常;随缺血和再灌时间的延长,大 鼠神经功能损害逐渐加重,DWI和TZWI异常信号的范围逐渐向额顶叶皮质 扩大;光镜下,缺血 lh组基底节区可见少量神经细胞缺血变性(<25%)和轻 微脑组织水肿;缺血Zh组缺血变性的神经细胞数量增多,脑组织水肿范围 扩大,并累及额顶叶皮质;缺血4h再灌注不同时间基底节区均司见大量神 经细胞缺血变性>乃仰和明显的脑组织水肿,再灌注门*h额顶叶皮质 25-50%的神经细胞呈缺血变性。TUNEL结果显示缺血 lh细胞凋亡开始增 多,分布于基底节和额顶皮质区;缺血4h达到高峰。缺血4h再灌注组于再 灌注6h开始增多,48h达到高峰,主要分布在皮质;电镜下检测到大量前 凋亡神经细胞,其时间变化与TUN*L结果一致。对照组大鼠神经功能、 DWI和 T。WI信号、病理所见和 TmEL检测均未见明显的异常变化。 结论:大鼠局灶性脑缺血再灌注模型与人类脑缺血及溶栓后的状态相 似,是研究缺血后脑损伤机制的理想模型;MRI DWI和 TZWI是活体评价脑 缺血病理学变化的有效手段;细胞凋亡是脑缺血半暗带神经细胞死亡的主要 形式。 第二部分 局灶性脑缺血细胞凋亡相关基因表达的研究 目的:通过检坝细胞凋 亡相关基因 bclZ、bax和 Caspase-3表达的动态 变化,探讨脑缺血后神经细胞凋亡的调控机制。 材料与方法:利用各组标本,捡测脑缺血不同时间bclZ和 bax蛋白表 达的变化,以及缺血 4h再灌注不同时间组 b*上、buy、CAsp肪个3蛋白和 Caspase习mRNA表达的变化,应用免疫组织化学技术检测bclZ、bax和 Caspasel t白水平的表达,应用半定量RTICR检测 Caspase} mRNA水平 的表达。 结果:在缺血不同时间组,bC12和 bgy蛋白表达于缺血 lh增强,Zh后 比卜Z表达达到高峰,但随后降低,而bM表达逐渐升高:在缺血汕再灌注 不同时间组,址1-2和buy蛋白表达于再灌注3卜开始增强,冰1-2于再灌注 24h达到高峰,随后表达降低,而bax表达仍维持在较高水平,二者表达的 空间分布与丁UN*L结果一致,但持续时间不同;*肪邯scl m RNRNA和蛋白 -3- 天津医科大学博士学位论文 的表达分别于脑缺血4h再灌注0.sh和3h开始升高,再灌注6h表达显著增 强,并一直持续到再灌注48h,其表达的空间分布与TU7NEL结果一致,但 其表达升高早于细胞凋亡数量的增加;对照组伙2、bax和Caspase习表达 均未见明显变化。 结论:轻度脑缺血和再灌注早期,bCI-2表达升高,具有神经保护作 用,但在重度脑缺血和再灌注后期,其保护作用不足以抑制神经细胞凋亡。 bax表达与神经细胞凋亡时空分布一致,可反映缺血后脑损伤的程度。 Caspase上在脑缺血再灌注损伤中起重要作用,其表达的升高早于细胞凋 亡,亘接参与神经细胞凋亡的执行。 第三部分 局灶性脑缺血


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