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人脑胶质瘤Fas/FasL基因表达及FasL cDNA体内外抑瘤作用的研究

郑宇  
【摘要】: 脑胶质瘤是最常见的原发性颅内肿瘤,占成人颅内肿瘤的35.26~60.96%,其中恶性胶质瘤约占60%。胶质瘤呈浸润性生长,手术很难完全切除;化疗和放疗既不能高度特异性地杀伤胶质瘤细胞,治疗效果差,又可能产生中枢神经系统,乃致全身不能耐受的毒、副作用。所以不能从根本上改变这种难治性肿瘤的自然转归。以多形性胶质母细胞瘤为例其五年生存率不高于5.5%,中位生存期仅52周,这些预后指标近20年来几乎没有改善。因此人脑胶质瘤仍是神经外科领域的难治性疾病,对其病因、发病机理、生物学特性以及新的有效治疗手段的探讨成为神经外科的热点研究课题。 在多细胞生物,细胞被置身于组织严密、互相制约的多种细胞群体的社会中,它们的分裂、增殖、衰老、死亡都受到邻近组织甚至生物整体的调控。近来发现,细胞凋亡(Apoptosis)是协调细胞群体相对稳定的重要因素。在生理情况下,通过其与细胞增殖的同步进行,在细胞群体的自我更新过程中维持细胞数的动态平衡。当细胞DNA受损又不能修复时,可通过凋亡过程将其清除,避免将异常的遗传信息,传递给子代细胞,以防止细胞转化。当任何一种致病因素干扰了细胞增殖和/或凋亡的调控机制,导致细胞过度增殖和/或凋亡抑制,都会造成细胞的异常蓄积,以致形成肿瘤。细胞过度增殖和凋亡抑制是转化细胞共有的特征,也是肿瘤发生、发展的中心环节。因此,对凋亡的分子机制以及如何利用细胞凋亡来达到治疗肿瘤的目的的研究已经成为胶质瘤研究的热点问题之一。目前已知的调节凋亡基因有:CD95/Fas/APO-1,bcl-2,c-myc,p53,caspases等,其中死亡受体更是以其直接而确切的诱导凋亡的特性备受关注。CD95/Fas/APO-1即是其中的代表。在与其配基结合后,向下游分子传递凋亡信号。 有关Fas、FasL基因在胶质瘤中的表达,目前国外仅有小宗脑胶质瘤标本及胶质瘤体外细胞系的研究,尚无Fas基因表达与肿瘤病理类型、增殖活性、生物学行为等方面的研究报道,国内仅见个别报道。胶质瘤的FasL cDNA 天津医科大学博土学位沦文 中文摘要 体内外治疗的实验研究国内未见报道。为探讨FasNasL基因在胶质瘤发生 发展中的作用,本课题对胶质瘤中Fas、FasL基因表达与胶质瘤恶性程度、 肿瘤细胞增殖活性及其相互关系进行了研究;并通过体内、体外试验探讨 FasL基因作为基因治疗胶质瘤优选靶的之一的可行性及FasL对胶质瘤治疗 的潜在意义。 第一部分:人脑胶质瘤Fas、FasL基因的表达 与胶质瘤细胞增殖活性的相关性研究 采用 Northern blot及免疫组化技术从。RNA及蛋白水平检测了 64例 人脑胶质瘤,6例正常脑组织,2个恶性胶质瘤体外细胞系的Fas、FasL基 因的表达;及其表达水平与不同肿瘤级别、Ki-67LI的相关性。 一、人脑胶质瘤Fas基因的表达 用 Fas cDNA探计进行组织标本及体外细胞系的Northern杂交检测, 发现人脑胶质瘤 Fas rnRNA表达阳性率为 70%O5历4X 表达阳性率和表达水 平随胶质瘤恶性程度的增加而上升(前者,0石36;后者,0.刀2,二者均P< 0刀1),低恶度人脑胶质瘤(WHO 11级)与高恶度人脑胶质瘤(WHOlll、fV级) 间有显著性差异仔<0刀1);而皿级与w级间无差异①>0刀5卜6例正常脑组 织均不表达P*S mRNmRNA:而2个脑瘤体外细胞系中有一个表达F*s mRNmRNA。 免疫组化检测发现6例正常脑组织均不表达Fas蛋白;2个恶性胶质瘤体外 细胞系中有一个表达Fas蛋白;各级别人脑胶质瘤均可表达Fas蛋白,Fas 表达阳性率为 83%(53/64),Fas表达阳性率和 Fas表达水平随肿瘤恶性程 度增加而上升(前者 X乙10.47,P叩刀5,后者 peo石43 P叼);各级别相互间 比较结果:Ill、IV级胶质瘤高于*级胶质瘤o<0.of卜 以上结果表明 FSS基 . 因可能在胶质瘤的发生发展过程中起重要作用。Fas基因表达与胶质瘤分级 的相关性为从分子水平评估肿瘤的恶性程度及选择基因治疗靶的提供了参 考。 二、人脑胶质瘤FasL基因的表达 2 天津医科大学博土学位论文 中文摘要 用FasL cDNA探针进行组织标本及体外细胞系的Northern杂交检测, 发现人脑胶质瘤FasL nRNA表达阳性率为64%O历4),表达阳性率和表达 水平随胶质瘤恶性程度的增加而上升(前者FO.756,P<0刀1;后者,0.821,P <0们),低恶度人脑胶质瘤…旧011级)与高恶度人脑胶质瘤m旧0HI、w级) 间有显著性差异仔<0刀1);而*级与W级间无差异尸>0刀5卜6例正常脑组 织均不表达FasL


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