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多巴反应性肌张力障碍患者鸟苷酸环化水解酶Ⅰ基因突变研究

周海燕  
【摘要】: 背景:DRD主要表现为儿童期起病的肌张力障碍,对小剂量左旋多巴有显著和持续性反应是它的临床特征。GCH1基因是迄今为止发现的主要致病基因。GCH1作为起始酶和限速酶催化合成BH_4,BH_4是TH的天然辅助因子。GCH1基因突变导致GCH1活性下降,BH_4合成减少;继而TH活性下降,DA合成减少。 目的:本实验旨在检测国人DRD患者的GCH1基因编码区的突变。 方法:对2个DRD家族中的5个患者和6个散发病例应用银染聚合酶链式反应—单链构像多态性法(银染PCR-SSCP法)进行GCH1基因编码区的突变检测;对银染PCR-SSCP法阳性的外显子进行PCR产物直接测序,若6个外显子银染PCR-SSCP法均阴性,则对所有外显子测序;为了确证突变,设计一对引物引入SphI限制性内切酶位点,然后应用银染聚合酶链式反应—限制性长度片段多态性法(银染PCR-RFLP法)检测患者、亲属和20个正常对照的突变携带情况。 结果:在一个呈常染色体显性遗传DRD家族中发现一个新的杂合型点突变(A~(224)→G)。此突变位于exonl,为错义突变(Tyr~(75)→Cys),导致高度保守序列中的氨基酸保守替代。PCR-RFLP法一方面证实此突变为家族性突变,有正常携带者的存在;另一方面20个正常对照等位基因未发现此突变,提示此突变为致病突变而非中性突变。另一家族和其他散发病例在GCH1基因编码区未发现有突变。测序还提示国人的exon2中的内含子部分和exon3中的内含子部分序列与文献报道有差异,提示基因多态性的存在。 2003届硕士研究生论文 结论:我们描述了一个新的错义突变(T”75一Cys),GcHI基因编码区突 变能解释部分DRD患者的发病.


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