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大鼠Li-Pilocarpine癫痫模型的代谢与形态学研究

尹建忠  
【摘要】: 大鼠Lithium-Pilocarpine癫痫模型与人类的颞叶癫痫发生的改变非常类似,2000年以后逐步成为癫痫领域的研究热点。该模型存在明显不同的三个阶段:①急性期(acute period),即采用Li-Pilocarpine联合诱发大鼠的癫痫发作持续状态(SE)后的最初的24小时内;②静息期(silent period),在急性期以后,大鼠进入一个行为和表现相对正常的阶段,该阶段一般为15天左右;③慢性期(chronic period),大鼠表现出间断性的反复自发性癫痫发作(spontaneous recurrent seizures,SRS),一般每周反复发作多次,长期的研究发现其主要特点与人类的复杂性部分性癫痫发作非常类似。到目前为止,国内外尚未见关于大鼠Lithium-Pilocarpine癫痫模型的~1H-MRS的研究报道。 本课题的研究目的就是观察此大鼠癫痫模型在慢性期出现反复自发性癫痫发作(SRS)前大鼠脑,特别是海马的动态性变化,从而探寻癫痫产生的相关机制。 本实验在应用Li剂24小时后,在大鼠上多次腹腔低剂量注射Pilocarpine(10~15mg/kg)诱发大鼠癫痫发作持续状态。癫痫持续发作1小时后,采用安定中止。经过表现相对正常的一段时间后,大鼠开始出现间断性的自发性癫痫发作(SRS)。 所有癫痫大鼠模型随机分为7组,分别在癫痫发作终止后的不同时间点:3小时、1天、3天、1周、2周、4周和8周,对以上7组大鼠进行各项检查并与一个正常组进行对照研究。形态学检查内容包括MRI和病理学检查,其中MRI在1.5T设备上行T1、T2检查和海马容积测量。而海马的提取物在9.4T场强设备上,采用~1H-MRS技术检测NAA、Cho、Cr、GABA和谷氨酸的变化。而采用Western Blot蛋白印渍技术检测各时间点的海马内相应的GABA_A和谷氨酸NMDA受体的变化。各组计量资料采用SPSS 10.0软件包 大允Li一PIlocarPine浦扁撰型的代谢与形态学研究摘要 行单因素方差分析,判断各组间有无显著性差异;而后采用Duunettt检验进 行各时间点与正常对照组间的两两比较。 研究结果显示,在慢性期产生反复自发性癫痈发作(s RS)以前,此大 鼠Li一Piloc娜ine癫痛模型同时存在多系统的异常代谢与形态变化: 1.急性期,癫痈持续状态后3小时,’H一MRS显示海马内的谷氨酸的水 平Gl川Cr较正常升高(F值=2.465,P=0.047);而MRI上出现杏仁核与周围 梨状皮层、内嗅皮层的TZWI高信号,感觉运动皮层亦可见高信号,但此高 信号在24小时后消失。此时,可见杏仁核与周围梨状皮层、内嗅皮层、海马 以及丘脑区产生广泛水肿。同时’H一MRs显示海马内NAA/c:水平从癫痈持 续状态后24小时开始降低(F值=5.813,P二0.001)。 2.静息期,Western Blot显示海马内谷氨酸NMDA受体表达水平在癫痈 持续状态后3天一1周升高(F值=4.5“,P=0.006);癫痈持续状态3天后, 海马内NAA/Cr由正常的0.6272士0.0335降低至0.4466士0.0578,M班显示 海马水肿明显,而丘脑区的水肿缓解;癫痈持续状态7天后,海马内N凡A/Cr 持续减低至0.4352士0,0486,杏仁核的水肿缓解,海马区在MIU的TZWI仍 有高信号。癫痈持续状态14天后,海马内NAA/Cr减低至0.4038士0.0376, 容积测量显示双侧海马明显萎缩(F值二20.131,P0.001)。MRI上此时还可 见邻近侧脑室的扩张。’H一MRs显示海马内GAB刀c:水平较正常对照组开始 降低(F值=H.518,P0.001),而GABAA受体al蛋白的检测也显示此受体 蛋白的表达减少(F值=8.493,P0.001)。 3.慢性期,在癫痛持续状态后的4周和8周,海马内GAB刀Cr水平由 正常对照组的0.07158士0.01923明显减低至0.01980士0.01296和0.01484士 0.00688;而GABAA受体al蛋白亚单位的表达量GAB抓al/A ctin由正常对 照组的1.0428士0.0872减少至0.5222士0.0960和0.4602士0.1711。海马内 Cho/Cr较正常对照组明显升高(F值二5.813,P二0.001),提示海马硬化;海 马体积测量显示双侧海马缩小,在4周至8周时双侧海马体积由正常的69.12 士9.46nun3,萎缩至33.57士 4.37mm3和37.60士5.s3mm3,约相当于正常海马 体积的49%和54%。此时亦可见邻近侧脑室的扩张。 通过对此Li一Piloc呷ine癫痈模型的研究,可以得出以下结论: 1.癫痈持续状态后的脑损伤的包括多个受累部位,既累及海马,也累及 其他边缘系统,如杏仁核和邻近的梨状皮层、内嗅皮层以及丘脑,以及大脑 反周郎昆还冽区。血也仿姆为仕同的边缘杂既w以父史刀具来。 2.在癫痛的产生过程中包括海马内多系统的参与或障碍,此过程既涉及 兴奋性神经递质一谷氨酸,又涉及抑制性神经递质一一1一氨基丁酸;既有 递质含量的变化,又有神经递质受体表达的异常。①兴奋性神经递质——谷 氨酸在癫痫急性期时升高,参与了癫痫持续状态脑损伤有关。②抑制性神经 递质一一一下一氨基丁酸在慢性期明显减低,与反复自发性癫病发作倍RS)的发 作有关。③谷氨酸NMDA受体,在静息期的3—7天激活,可能参与了慢性 期的反复自发性癫痛(SRS)的产生过程。④GABAA受体,在癫痛的慢性期 可产生数量和结构的异常,可以导致药物难治性癫痛的产生。 研究同时显示,磁共振波谱技术不仅可通过NAA和Ch。的变化早期


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