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穿地龙成分对CIA大鼠关节软骨破坏作用的研究

庞晓东  
【摘要】: 背景:类风湿性关节炎(RA)是一种由于自身免疫紊乱引起的以关节滑膜慢性炎症、软骨吸收、骨质破坏和纤维化为特征的慢性疾病。其关节损伤的病理过程与淋巴细胞亚群(CD4、CD8)、滑膜细胞、软骨细胞等产生的IL-1、TNF-α、MMP-1等多种细胞因子密切相关。胶原诱导的关节炎动物模型(CIA)与其病理特征相似,是目前筛选药物的公认动物模型。中药穿地龙在治疗RA的临床应用中已取得较好的疗效,但其有效成分和作用机理研究尚未见报道。 目的:本研究以CIA大鼠为模型,观察中药穿地龙水溶性和脂溶性成分对CIA大鼠非注射侧踝关节肿胀率、关节滑膜病理学变化和血中WBC、PLT、SA、TNF-α的水平改变,并探讨其抗炎机制。从关节滑膜淋巴细胞亚群CD4、CD8及TGF-β_1、bFGF水平的表达角度,探讨穿地龙的免疫调节机制和软骨保护机制。并观察穿地龙的水解成分薯蓣皂甙元(Diosgenin)对软骨细胞分泌MMP-1的作用,从软骨基质破坏的角度阐明穿地龙治疗RA的机理。 材料和方法:选择雄性Wistar大鼠建立Ⅱ型胶原诱导的关节炎动物模型(CIA)。通过水煎和CO_2超临界萃取(SFE)的方法把穿地龙制成水溶性和脂溶性两种成分,采用薄层色谱(TLC)的方法进行成分分析。随机分组后,将水溶性和脂溶性成分分别连续灌胃6周,①观察大鼠非注射侧踝关节肿胀率的变化;②测定血中白细胞(WBC)、血小板(PLT)、唾液酸(SA)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的水平;③用光镜和电镜观察治疗前后关节滑膜病理学变化和 天津医科大学博士学位研究生论文 超微结构的变化;④用免疫组化的方法检测左跺关节滑膜中T淋巴细胞亚群 CD4、CDS的变化及TGF一p,、bFGF的改变;⑤采用软骨细胞培养的方法,用 ELISA和原位杂交的手段观察TNF一Q对软骨细胞分泌金属基质蛋白酶枷P一1 的影响;并观察穿地龙的水解成分薯祯皂贰元对其的干预作用。 结果: 1.成功地建立了较理想的CIA大鼠关节炎动物模型; 2.对穿地龙水溶性和脂溶性成分进行薄层色谱分析,结果表明水溶性水 解成分中含有薯预皂贰元,而脂溶性成分中未发现该成分; 3.穿地龙的水溶性成分可抑制CIA大鼠左躁关节肿胀率,下调血清SA 水平; 4.穿地龙的水溶性成分可改善CIA关节滑膜的炎性细胞浸润,减轻滑膜 细胞细胞器的肿胀,改善微血管状态,减轻滑膜增生和血管翁的形成; 5.穿地龙的水溶性成分可降低血中TNF一Q水平; 6.穿地龙的水溶性成分可调节左踩关节滑膜中淋巴细胞亚群CD4、CDS 表达; 7.穿地龙的水溶性成分还能增加滑膜及软骨中TGF一p,、bFGF的表达, 减缓软骨损伤; 8.穿地龙的脂溶性成分对大鼠CIA无明显保护作用,对胃肠道有副作用; 9.穿地龙的有效成分薯裁皂贰元可减少软骨细胞分泌枷P一1,减轻软骨 基质的破坏。 结论:本研究结果显示,中药穿地龙可有效的治疗H型胶原诱导的大鼠关节 炎。其有效成分主要为穿地龙的水溶性成分。治疗的机理为①调节CIA大鼠 3 天津医科大学博士学位研究生论文 关节滑膜淋巴细胞亚群CD4和CDS的表达,抑制细胞免疫反应;②抑制关节 软骨细胞分泌MMP一1,减轻软骨基质的破坏;③增加关节滑膜中TGF一p、和 bFGF的水平,保护关节软骨,并促进关节破坏后的修复;④降低血清炎性介 质唾液酸(SA)和细胞因子(TNF一a)的水平,从而减轻关节滑膜炎症,减 轻关节肿胀,改善关节的病理状态,减轻关节软骨的破坏。而脂溶性成分无 明显上述作用,且对胃肠道有明显副作用。


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