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hMLH1、p16、FHIT基因在非小细胞肺癌发病机制中作用的研究

张亮  
【摘要】: hMLH1基因是定位于3p21.3-22区段的抑癌基因,是6个人类错配修复(mis-match repair,MMR)基因之一。MMR基因可修复DNA复制过程中出现的碱基错配,又可以消除由于含简单重复序列的同源之间的遗传重组出现的不配对碱基序列,可有效防止DNA复制差错(replication errors,RER)的产生。MMR基因的失活可导致基因组不稳定性,由此可能造成微卫星不稳定性、相关抑癌基因改变,最终形成细胞的恶变,形成肿瘤。研究发现hMLH1基因与肺癌的发生关系密切。 我们应用PCR-变性聚丙烯酰胺凝胶电泳-银染方法检测hMLH1基因杂合性缺失(loss of heterozygosity,LOH),利用甲基化敏感性限制性核酸内切酶HpaⅡ/MspⅠ酶切—PCR方法检测异常甲基化,通过免疫组化染色方法分析hMLH1基因蛋白表达情况,进而对非小细胞肺癌组织中hMLH1基因在肺癌中的完全失活机制进行探讨。 实验分为两组,一组为非小细胞肺癌组(包括鳞癌、腺癌),一组为相应正常肺组织对照组(距离肿瘤边缘6cm以外的肺组织)。 结果发现,在40例NSCLC中,hMLH1基因LOH发生率为65%,与对照组之间存在显著性差异,29例hMLH1蛋白表达阴性 者中,有之3例(79%)发生LOH;甲基化发生率为68%,与对照 组之间存在显著性差异,在29例h州压Hl蛋白表达阴性者中,有 26例(90%)甲基化。hN压Hl基因异常甲基化与LoH相关联。 结果提示,hN压Hl基因异常在NSCLC发生中起着重要作用, 其完全失活机制可能为:LOH+异常甲基化。


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