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透明质酸化学交联修饰及其衍生物的体外降解研究

胡帼颖  
【摘要】:天然细胞外基质(ECM)中广泛存在的天然高分子具有良好的生物相容性和生物降解性,有望成为代表组织工程与再生医学优点的支架材料。在这些天然高分子材料中,透明质酸(HA)作为滑液和ECM中一种丰富的糖胺聚糖(GAG)成分,扮演着多种生理角色,其制备的医疗用品也具有很多独特的优点。然而,由于天然HA生物机械性能缺乏,必须经交联、酯化等化学修饰作用提高其化学和机械性能,才能作为生物材料广泛使用。本研究旨在探明HA羟基交联及其衍生物的体外降解规律,并为今后进一步开发HA交联及酯化衍生物提供科学基础和实验依据。 1.粘度法测量HA分子量(Mr_(HA)): 采用粘度法测量Mr_(HA),使用多点法测得本研究使用的HA样品Mr_(HA)=2.547±0.135 MDa,并将多点法与一点法的测量值进行配对t检验,得到使用一点法测量Mr_(HA)及交联衍生物分子量(Mr)的最适HA溶液浓度为1.25×10~(-1)g/L,可用于测量后续实验中交联HA流体的Mr。 2.HA羟基交联衍生物的制备: 使用二乙烯基砜(DVS)在碱性介质中以不同HA/DVS配比、不同温度及不同NaOH溶液浓度交联HA,分别得到性能变化很大的HA-DVS衍生物,包括HA-DVS凝胶、软凝胶和流体。使用1,3-双环氧丁二烯、1,2,7,8-双环氧辛二烯和双环氧二聚环戊二烯三种双环氧化合物(DEC)为交联剂,在碱性介质中改变碱的浓度以及DEC的种类,得到HA-DEC流体;并采用戊二醛(GTA)为交联剂,在酸性介质中使用丙酮作催化剂,改变丙酮的比例及酸性介质的浓度,得到HA-GTA流体。 通过测量HA-DVS凝胶、软凝胶的浸液粘度及三种交联剂制得交联HA流体的Mr,发现DVS、DEC及GTA这三种双功能分子均能使HA发生羟基交联,并得到以下规律:1) 交联剂加量增大,可缩短交联反应时间,增大HA的交联度,提高交联HA衍生物机械强度;2) 反应温度升高,可缩短交联反应时间,但在相当大的范围内不改变HA的交联度,温度过低或过 天津医科大学硕士学位论文 摘要 高会使HA交联衍生物机械强度降低;3)碱性介质对DvS和DEC交联 HA的催化作用和对HA的降解作用相互竞争,酸性介质对GTA交联HA 的催化作用和对HA的降解作用相互竞争,介质浓度过高或过低均会使交 联度降低,介质参与交联反应;4)丙酮可催化GTA对HA的交联;5) DVS的交联效果明显优于DEC和GTA,本研究采用的三种DEC和GTA 的交联能力差异不大。 3.HA及其经基交联衍生物的降解: 将 HA依1 .25 xlo一19/L溶解于不同浓度酸、碱性介质中,发现1h内 HA降解迅速,Mr。显著降低,但延长降解时间不导致MrHA的显著下降。HA 在蒸馏水中24h即可溶解,溶解48h后MrHA未显著下降,可认为蒸馏水对 HA的降解作用很弱。对HA一DVS凝胶密封保存,数月后部分凝胶形态 改变为软凝胶或流体,将软凝胶或流体在蒸馏水中浸泡48h,测量流体溶 解后的M:,发现凝胶在贮存条件下发生降解,但流体的Mr仍明显大于Mr。。 HA一DEC及HA一GTA流体在一定交联反应时间后在蒸馏水中溶解48h, 测其Mr均比HrRA显著增大,但随交联反应时间延长,在不同浓度反应介质 中,流体的Mr或下降或波动,说明反应过程中交联和降解同时发生。 4.狱四丁基按盐[(e.H,)‘N一HA]的制备: 为进一步开发狱的交联及醋化衍生物,本课题探索了一种以HA和四 丁基氯化钱[(c,H,)。Ncll为原料,利用很普及的磺酸基阳离子树脂进行二次 离子交换,再将洗脱液冻干得到(C.Hg)。N一HA的方法,并比较了固、液态两 种不同的(C。H,).Ncl的制备效果及固态(c’H,)。Ncl在离子交换柱中及在烧杯 中制备(C’H,)‘N一HA的制备效果。红外光谱检测发现三种方法均可制得 (C‘H,)‘N一HA。


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