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DNMT抑制剂和HDACIs对子宫内膜癌抑制作用的研究

伊铁忠  
【摘要】:目的:我们首先研究了临床标本中E-cad的表达和启动子甲基化状态在子宫内膜癌中的意义,观察DNMT抑制剂DAC和HDACIs中SAHA、VPA对子宫内膜癌细胞系HEC-1B和RL-952体内和体外的抑制作用,探讨在体内和体外药物作用下细胞增殖、周期、凋亡、甲基化状态和E-cad的表达变化。方法:第一部分应用免疫组化SP、RT-PCR和MSP检测临床标本中E-cad在子宫内膜癌中蛋白和mRNA表达以及E-cad启动子甲基化状态与临床关系。第二部分为体外实验检测DAC与SAHA、VPA对HEC-1B和RL-952细胞系生物学的影响,主要方法为RT-PCR、MSP、TUNEL、MTT、Western-blot和FCM,观察药物作用前后细胞增殖、周期、凋亡、E-cad甲基化状态和表达的影响。第三部分为DNMT抑制剂和HDACIs作用的体内部分,观察DAC和VIA对HEC-1-B细胞裸鼠移植瘤的生长抑制作用和对移植瘤凋亡的形态、AI以及E-cad表达的影响,主要方法为免疫组化、MSP、HE染色、TEM、TUNEL和RT-PCR。结果:1、E-cad和β-cat定位于细胞膜,从NE到CE的进展过程中,E-cad表达阳性率下降(P0.05)。CE中临床Ⅰ+Ⅱ期表达阳性率高于Ⅲ+Ⅳ期(P0.05);无肌层浸润和浸润深度≤1/2表达高于浸润深度1/2的标本(P0.05);病理分级G1、G2、G3组间差异显著(P0.05)。随着临床期别升高、肿瘤组织的去分化、肌层浸润深度增加和淋巴的转移,β-cat表达降低(P0.05)。 2、E-cad、β-cat阳性患者5年生存率高于阴性表达组(P0.05)。E-cad和β-cat均阳性组5年生存率高于E-cad或β-cat单一阳性组、E-cad和β-cat均阴性组(P0.05)。E-cad非甲基化患者5年生存率高于甲基化患者(P0.05)。 3、在NE和AHE中无E-cad启动子甲基化,而CE中甲基化发生率为36.59%。随着肿瘤细胞的去分化,临床分期增高,肌层浸润深度增加和淋巴的转移E-cad启动子甲基化率逐渐增加(P0.05)。E-cad启动子区5′CpG岛甲基化会使E-cad核酸与蛋白表达下降或缺失。


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