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替罗非班对大鼠心肌缺血再灌注后解剖无复流及心室重塑影响及机制的实验研究

刘玲梅  
【摘要】: 目的:研究替罗非班对大鼠心肌缺血再灌注后解剖无复流及心室重塑的影响及机制。 方法:雄性wistar大鼠,随机分为假手术组、对照组和替罗非班组。急性实验:对照组和替罗非班组采用开胸冠状动脉结扎方法,缺血90分钟再灌注120分钟建立急性心肌缺血再灌注无复流模型,假手术组只穿线不结扎,再灌注120分钟后处死动物。分别用硫黄素S(Thioflavine S)、伊文斯蓝(Evans blue)、氯化三苯基四氮唑(Triphenyltetra zolium chloride,TTC)染色评估大鼠心肌解剖无无复流范围及梗死范围;紫外分光光度计测定缺血区心肌髓过氧化物酶(Myelo peroxidase,MPO)、总一氧化氮合酶(Total nitric oxide synthase,tNOS)、诱导型一氧化氮合酶(Inducible nitric oxide synthase,iNOS)、内皮型一氧化氮合酶(Endothelial nitric oxide synthases,eNOS)活性及一氧化氮(Nitric oxide,NO)、丙二醛(Malondialdehyde,MDA)含量;免疫组织化学方法半定量分析心肌细胞及血管核因子-κB P65(Nuclear factor-κB P65,NF-κB P65)的阳性表达。慢性实验:对照组和替罗非班组采用开胸冠状动脉结扎方法,缺血90分钟持续再灌注建立心肌缺血再灌注无复流模型,假手术组只穿线不结扎。术后28天存活大鼠测定血流动力学及心功能。处死动物,苦味酸天狼猩红染色分析左室梗死区游离壁厚度(假手术组为左室游离壁厚度,left ventricular free wall thickness,LVWT,)、室间隔厚度(septum thickness,SPT),室间隔与左室游离壁厚度比值(SPT/LVWT),室间隔的心肌横断面积(myocardial across area of septum,MAAS),梗死区(假手术组为左室游离壁)及非梗死区的胶原容积分数(collagen volume fraction,CVF)。 结果: 1缺血再灌注后120分钟,替罗非班组大鼠心肌解剖无复流范围及梗死范围小于对照组(34.36±6.04%vs.52.09±6.89%,P=0.001;80.41±8.48%vs.90.13±5.72%,P<0.042),两组间缺血范围无统计学差异(43.13±5.69%vs.39.98±3.75%,P=0.285)。 2对照组和替罗非班组大鼠心肌的MPO活性、iNOS、MDA、NO含量均高于假手术组,差异有统计学意义;eNOS活性均低于假手术组,替罗非班组与假手术组之间无统计学差异;tNOS活性均高于假手术组,替罗非班组与假手术组之间无统计学差异。替罗非班组大鼠心肌的MPO、iNOS活性,MDA、NO含量低于对照组(205.41±44.94U/g vs.384.11±40.68U/g,P<0.001;8.798±1.51U/mg vs.11.45±2.52U/mg,P=0.027;68.65±20.28nmol/g vs.111.84±38.58nmol/g,P=0.01;504.78±82.11μmol/g vs.744.49±137.54μmol/g,P=0.001),eNOS活性高于对照组(1.89±0.28U/mg vs.1.41±0.39U/mg,P=0.024),有统计学差异,tNOS活性低于对照组但未达到统计学差异(P=0.092)。 3免疫组织化学分析显示,对照组和替罗非班组缺血区心肌细胞及血管NF-κB P65表达的阳性细胞核数(Positive index,PI)明显高于假手术组,差异有统计学意义。替罗非班组缺血区心肌细胞及血管NF-κB P65表达的阳性细胞核数明显低于对照组(19.24±9.03%vs.34.32±9.56%,P=0.03;17.63±7.22%vs.46.24±9.08%,P<0.001);非缺血区心肌细胞NF-κB P65表达的阳性细胞核数三组间无统计学差异(P>0.05)。 4缺血再灌注后28天,对照组和替罗非班组大鼠的LVWT均低于假手术组(P<0.01),SPT/LVWT与MAAS均高于假手术组(P<0.01),SPT有高于假手术组的趋势,且对照组的趋势更明显,但三组间均未达到统计学差异;替罗非班组大鼠LVWT高于对照组(1.78±0.27mm vs.1.36±0.28mm,P=0.014);SPT/LVWT及MAAS低于对照组(1.47±0.49 vs.2.01±0.22,P<0.001;825.97±80.01μm2 vs.1056.73±130.54μm2 P<0.001); 5对照组和替罗非班组与假手术组比较,对照组和替罗非班组大鼠梗死区的CVF均高于假手术组左室游离壁的CVF(P<0.01),非梗死区CVF三组间无统计学差异。替罗非班组与对照组比较,替罗非班组梗死区CVF分数低于对照组(62.68±6.59%vs.80.63±9.07%,P<0.001)。 6血流动力学分析显示:缺血再灌注后28天,各组大鼠心率无统计学差异(P>0.05);对照组和替罗非班组与假手术组比较,对照组和替罗非班组大鼠的收缩压(systolic blood pressure,SBP)、舒张压(diastolic blood pressure,DBP)、左室收缩压(left ventricular systolic pressure,LVSP)、左心室内最大上升及下降速率(±dp/dtmax)均低于假手术组,左室舒张末压(left ventricular end diastolic pressure,LVEDP)均高于假手术组(P<0.01,P<0.05),且差异有统计学意义;替罗非班组和对照组比较,替罗非班组大鼠的±dp/dtmax高于对照组(7931.78±843.51mmHg/s vs.6555.34±859.63mmHg/s,P=0.012;6448.01±857.39mmHg/s vs.5253.87±638.19mmHg/s,P=0.014),LVEDP低于对照组(6.62±2.88mmHg vs.9.64±2.17mmHg,P=0.028),SBP,DBP,LVSP较对照组有升高的趋势,但均未达到统计学差异(P>0.05)。 结论:替罗非班可通过NF-κB依赖的机制,抑制缺血再灌注后中性粒细胞对大鼠心肌及血管的黏附与浸润,改善内皮功能,缩小解剖无复流及梗死范围;并可抑制大鼠心肌缺血再灌注后的左室重塑,改善心功能,其机制可能与缩小缺血再灌注后无复流与梗死范围有关。


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