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丙泊酚后处理对心、脑缺血再灌注损伤保护作用的研究

王海云  
【摘要】: 心脑缺血性疾病仍然是我国导致患者死亡的重要原因。治疗该类疾病最有效的方法是尽早恢复血流供应,但恢复血供的同时又会不可避免地引发再灌注损伤。缺血预处理的心脑保护作用已经研究了20余年,但临床急性缺血的不可预测性限制了缺血预处理的应用。缺血后处理的应用时机为缺血后再灌注即刻,与预处理相比,具有更为实用的临床应用前景。丙泊酚是目前临床应用范围最广泛的静脉麻醉药,不仅用于全身麻醉,还可用于重症监护患者的镇静。但目前文献检索,尚未发现丙泊酚后处理心脑保护作用的报道。因此,我们设立该课题,旨在研究丙泊酚后处理对心、脑缺血/再灌注损伤的影响及其调控机制。 研究共分为四部分: 第一部分:丙泊酚后处理对心肌缺血再灌注损伤保护作用的实验研究 目的:探讨不同剂量丙泊酚缺血后处理对大鼠心肌缺血/再灌注损伤的作用。方法:制备大鼠心肌缺血/再灌注损伤模型,结扎冠状动脉左前降支60 min,再灌注120 min。随机分为假手术组(S组)、生理盐水对照组(C组)、丙泊酚1 mg/kg组(P1组)、丙泊酚2 mg/kg组(P2组)、丙泊酚5 mg/kg组(P3组),除S组其余各组所用药物均以生理盐水稀释至2.5 ml,于再灌注前3 min经股静脉匀速输注至再灌注后5 min,测定心肌危险区面积和梗死区面积;采用免疫组化方法检测心肌组织Caspase-3的表达;应用流式细胞仪检测心肌细胞凋亡率;运用Western blot方法测定Akt磷酸化水平。结果:与C组相比,P1组和P2组大鼠危险区面积和梗死区面积明显减小,Caspase-3表达减少,心肌细胞凋亡率下降,而Akt磷酸化水平明显升高(P0.05)。心肌细胞凋亡率与危险区面积呈正相关(r=0.912,P=0.0002),与梗死区面积也呈正相关(r=0.975,P=0.0001);Caspase-3表达与心肌细胞凋亡率呈正相关(r=0.882,P=0.0001),与蛋白激酶B/Akt磷酸化水平呈负相关(r=-0.611,P=0.0003)。结论:丙泊酚1 mg/kg和2 mg/kg通过促进Akt磷酸化发挥I-postC保护作用。 第二部分:丙泊酚后处理对心肌缺血再灌注损伤保护作用的临床研究 目的:探讨主动脉开放即刻靶控输注丙泊酚1μg/ml对体外循环下行冠状动脉旁路移植术患者心肌缺血再灌注损伤的影响。方法:择期体外循环下行冠状动脉旁路移植术患者40例,ASA II级或Ⅲ级,随机分为七氟烷组(S组)和丙泊酚后处理组(P组),各20例。S组全程吸入0.5%-2%七氟烷;P组在主动脉开放前持续吸入0.5%-2%七氟烷,主动脉开放即刻靶控输注丙泊酚,血浆靶浓度为1μg/ml,同时下调七氟烷吸入浓度,维持BIS值40-60范围直至手术结束。于麻醉诱导前即刻(T0)、主动脉开放后10 min(T1)、回ICU后即刻(T2)、6h(T3)、12h(T4)、24 h(T5)取血测定心肌肌钙蛋白I(cTnI)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、可溶性细胞间粘附分子-1(sICAM-1)和CD11b水平。结果:2组不同时点cTnI、CK-MB、sICAM-1和CD11b浓度差异具有统计学意义(P0.05);与S组比较,P组cTnI和CK-MB浓度在T3-5时降低、sICAM-1浓度在T2-5时降低、CD11b表达在T1~5时降低;2组术后心肌梗死、房颤和心肌缺血的发生率差异无统计学意义(P0.05)。结论:体外循环下行冠状动脉旁路移植术患者于主动脉开放即刻靶控输注丙泊酚1μg/ml可减轻心肌缺血再灌注损伤,具有后处理保护作用。 第三部分:丙泊酚后处理对脑缺血再灌注损伤保护作用的实验研究 目的:探讨丙泊酚后处理对大鼠脑缺血/再灌注损伤的影响及PI3K/Akt信号转导系统在其中的作用。方法:线栓大脑中动脉制备大鼠脑缺血/再灌注损伤模型(缺血2h,再灌注22h),随机分为9组(n=15):假手术组、MCAO组、丙泊酚10、20、35 mg·kg-1·h-1组(丙泊酚10、20、35 mg·kg-1·h-1于再灌注即刻输注30min)、Wortmannin组(缺血前30min wortmannin0,6 mg/kg注射)、以及Wortmannin+丙泊酚10、20、35 mg·kg-11·h-1组。结果:与MCAO组比较,丙泊酚10、20 mg·kg-1·h-1组脑梗死体积减小,神经行为学缺陷评分改善,TUNEL阳性细胞数量减少,同时缺血周边区Akt磷酸化水平增高(P0.05)。选择性PI3K抑制剂wortmannin可以部分拮抗丙泊酚后处理脑保护作用。结论:丙泊酚10、20 mg·kg-1·h-1于再灌注即刻输注30 min对大鼠脑缺血再灌注损伤具有后处理保护作用,该作用部分是通过PI3K/Akt信号通路介导的。 第四部分:丙泊酚后处理对脑缺血再灌注损伤保护作用的临床研究 目的:探讨载瘤动脉临时阻断开放即刻靶控输注丙泊酚1.2μg/ml对颅内动脉瘤夹闭术患者脑缺血再灌注损伤的影响及其机制。方法:择期拟行颅内动脉瘤夹闭术患者30例,年龄26-64岁,体重53-73kg。ASA I级或Ⅱ级,随机分为2组(n=15):七氟烷组(S组)和丙泊酚后处理组(P组)。S组吸入0.5%-2%七氟烷,P组在临时阻断夹开放前吸入0.5%-2%七氟烷,临时阻断夹开放即刻靶控输注丙泊酚,血浆靶浓度为1.2μg/ml,同时下调七氟烷吸入浓度,维持BIS 40-60至术毕。于麻醉诱导前即刻(T0)、载瘤动脉临时阻断即刻(T1)、临时阻断夹开放即刻(T2)、临时阻断夹开放后30 min(T3)、1h(T4)及术毕(T5)时测定脑脊液压(CSFP),于T0、T3、T5及术后24 h(T6)时测定脑脊液F2-异前列腺素(F2-IsoPs)、α-生育酚(a-T)及Y-生育酚(γ-T)的浓度。结果:P组CSFP在T3、T4时低于同时点S组(P0.05);P组在T3、T5、T6时点脑脊液a-T浓度降低(P0.05);但两组相比差异无统计学意义(P0.05);P组在T3、T5、T6时点脑脊液γ-T浓度降低(P0.05),但均高于同时点S组(P0.05);在T3、T5、T6时点P组脑脊液中F2-IsoPs浓度升高(P0.05),但仍低于同时点S组(P0.05)。结论:颅内动脉瘤夹闭术患者于载瘤动脉临时阻断开放即刻靶控输注丙泊酚1.2μg/ml具有抗氧化作用,可以减轻脑缺血再灌注损伤。 综上所述,丙泊酚后处理对心、脑缺血/再灌注损伤具有保护作用。PI3K/Akt信号转导通路是其中的重要介导机制。本研究为心脑缺血性疾病及其高危患者围手术期麻醉药物的合理选择提供了理论依据和指导。


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