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酪丝缬肽(YSV)对肺癌的治疗作用及影响组蛋白乙酰化对细胞周期调控的机制研究

刘俊燕  
【摘要】: 目的: 研究三肽化合物酪丝缬肽(Tyroservatide,YSV)在体内外的抗肺癌作用,初步探讨其影响人肺癌细胞组蛋白乙酰化修饰,阻抑细胞周期进程,促进肿瘤细胞凋亡的可能机制。 方法: 1.应用MTS法和中空纤维测定法观察YSV对人肺癌NCI-H292细胞体外和体内生长的影响。 2.应用Annexin V/PI双染法、DNA Ladder检测方法观察YSV对人肺癌NCI-H292细胞的凋亡诱导作用;并以流式细胞术观察YSV对人肺癌NCI-H292细胞的细胞周期的影响。 3.应用实时荧光定量PCR和Western Blot方法观察YSV对人肺癌NCI-H292细胞周期蛋白依赖激酶抑制因子p21、p27的mRNA和蛋白表达的影响。 4.应用Western Blot方法,观察YSV对人肺癌NCI-H292细胞组蛋白乙酰化H3、H4水平的影响;应用荧光检测技术和分光光度法分别观察YSV对人肺癌NCI-H292细胞的组蛋白去乙酰化酶(HDAC)和组蛋白乙酰化酶(HAT)活性的影响。 5.应用染色质免疫沉淀(ChIP)方法,观察YSV对人肺癌NCI-H292细胞的细胞周期蛋白依赖激酶抑制因子p21、p27启动子相关组蛋白乙酰化程度的影响。 结果: 1.YSV在体外(0.2~3.2mg/ml)和体内(160~320μg/kg/d)均能够明显抑制人肺癌NCI-H292细胞的增殖(P0.05)。 2. YSV (0.8,1.6mg/ml)能够诱导人肺癌NCI-H292细胞凋亡,使凋亡细胞数明显增多,形成明显的DNA Ladder;能够阻抑人肺癌NCI-H292细胞的细胞周期进程,使S期细胞百分比明显增高,G2/M期百分比明显降低(P0.05)。 3.YSV能够上调人肺癌NCI-H292细胞的细胞周期蛋白依赖激酶抑制因子p21、p27的表达。 4.YSV能够上调人肺癌NCI-H292细胞组蛋白H3和H4的乙酰化水平;抑制组蛋白去乙酰化酶的活性,对组蛋白乙酰化酶的活性未见明显影响。 5.YSV能够诱导人肺癌NCI-H292细胞的细胞周期蛋白依赖激酶抑制因子p21、p27基因启动子区域组蛋白乙酰化水平增加,激活p21、p27基因的转录,诱导细胞周期阻滞。 结论: YSV能够明显抑制人肺癌NCI-H292细胞的体内外增殖,阻抑肿瘤细胞的细胞周期,诱导凋亡。其作用机制是通过抑制人肺癌NCI-H292细胞组蛋白去乙酰化酶的活性,增加细胞周期蛋白依赖激酶抑制因子p21、p27基因启动子区域组蛋白H3、H4的乙酰化水平,促进p21、p27基因转录的活化和表达,进而影响细胞周期进程,使细胞阻滞于S期,抑制细胞增殖,诱导细胞调亡。


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