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TGF-β1/Smad信号转导通路在OLETF大鼠肺组织中的表达变化及干预研究

姜丽娟  
【摘要】: 目的:糖尿病(diabetes mellitus, DM)是一种由多因素引起的以慢性高血糖为特征的全身代谢性疾病。研究证实DM肺损害也是DM全身多系统病变的一部分,DM可显著增加肺纤维化的风险。转化生长因子-β1 (transforming growth factor betal, TGF-β1)是促纤维化的细胞因子,在多种器官纤维化进程中扮演重要角色,而Smads蛋白作为TGF-β1下游主要的信号转导分子,是TGF-β1由膜受体到核内目标基因这一信号转导途径的中心环节。近年研究发现,TGF-β1/Smad信号转导途径的过度激活与DM'肾病以及非DM肺间质纤维化密切相关,而关于TGF-β1/Smad信号转导通路与DM肺纤维化的研究尚少。罗格列酮是过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferator-activated receptorγ, PPAR-γ)的合成配体,PPAR-γ具有调节物质代谢、抗炎及抗纤维化作用。本研究通过应用HE染色、Masson染色观察肺组织结构变化及胶原沉积情况,应用免疫组织化学方法观察DM状态下肺组织TGF-β1、Smad2、Smad3、Smad7、I型胶原(collagen I, COLⅠ)、Ⅲ型胶原(collagenⅢ, COLⅢ)的表达变化情况,及罗格列酮干预后是否对DM肺损害有保护作用。 方法:4周龄自发性2型糖尿病(T2DM)大鼠模型OLETF鼠30只,LETO大鼠8只为正常对照组(N组)。大鼠每四周行口服葡萄糖耐量试验(Oral Glucose Tolerance Test, OGTT)。至30周龄时共有成模OLETF大鼠16只,随机分为模型组(DM组)和罗格列酮干预组(RGT组)各8只。RGT组每日以3mg/kg的给药剂量灌胃,DM组与N组以等量蒸馏水灌胃。各组均灌胃给药12周。42周时经股动脉放血处死大鼠,留取肺组织,10%中性福尔马林固定后进行如下步骤:①HE染色观察肺组织结构变化;②Masson染色观察肺组织胶原沉积情况;③对肺组织进行TGF-β1、Smad2、Smad3、Smad7、COLⅠ及COLⅢ免疫组织化学染色,光镜下观察TGF-β1、Smad2、Smad3、Smad7染色程度和阳性细胞百分率,运用图像分析系统测定COLⅠ及COLⅢ平均光密度及阳性面积比。 结果:①HE染色结果:N组大鼠肺泡结构正常,DM组大鼠肺组织结构紊乱,支气管壁、肺泡间隔增厚,肺泡上皮细胞显示不清,肺泡萎缩、塌陷,肺间质细胞外基质增多,并有炎症细胞浸润。RGT组肺组织病变较DM组减轻,但肺组织结构未恢复到正常。②Masson染色结果:N组大鼠肺间质之间、血管周围有少量胶原纤维。DM组大鼠肺间质、毛细血管周围胶原纤维稍增多。RGT组肺组织胶原积聚减轻,然而结构未恢复至正常。④免疫组织化学分析:TGF-β1蛋白主要表达于支气管黏膜上皮细胞、肺泡上皮细胞、血管内皮细胞、肺泡巨噬细胞、肺成纤维细胞的胞浆中。Smad2主要表达于巨噬细胞、成纤维细胞、血管内皮细胞、支气管上皮细、胞肺泡上皮细胞胞浆及胞核中。Smad3主要表达于巨噬细胞、成纤维细胞、支气管上皮细胞、肺泡上皮细胞的胞浆及胞核中。Smad7主要表达于肺泡上皮细胞、支气管上皮细胞、部分间质细胞中,多数为胞浆表达,少数为核浆同时表达。COLⅠ、COLⅢ主要分布于一些炎性细胞、肺间质内。DM组与N组比较,TGF-β1、Smad2、Smad3、COLⅠ、COLⅢ表达均增多,Smad7表达减少,差异具有统计学意义(P0.01); RGT组与DM组比较,TGF-β1、Smad2、Smad3、COLⅠ、COLⅢ表达减少,Smad7表达增多,差异具有统计学意义(P0.01)。⑤Pearson相关性分析:TGF-β1与Smad2、Smad3、COLⅠ、COLⅢ阳性面积比及平均光密度正相关(r=0.649,0.714,0.974,0.948,0.932,0.879,P0.01),与Smad7呈负相关(r=-0.822,P0.01)。结论:①DM组大鼠肺组织病理改变和胶原纤维成分的沉积,表明肺脏是DM的又一靶器官。②DM组大鼠肺组织TGF-β1、Smad2、Smad3、COLⅠ、COLⅢ表达增多,Smad7表达减少,提示TGF-β1/Smad通路的异常表达可能是DM肺损害机制之一。③RGT组大鼠肺组织病理改变明显减轻,胶原沉积减少,肺组织中TGF-β1、Smad2、Smad3、COLⅠ、COLⅢ表达明显被抑制,Smad7表达增多,表明罗格列酮干预治疗可减轻DM肺组织病变的程度。


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