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吡格列酮对STZ诱导的糖尿病大鼠胃和皮肤免疫损伤的抑制作用

郭海平  
【摘要】: 第一部分吡格列酮对链脲佐菌素(STZ)诱导的糖尿病大鼠胃和皮肤免疫球蛋白沉积的影响 目的:糖尿病是一组以慢性血糖升高为特征的代谢性疾病群,随病情进展可出现全身各系统病变,严重影响患者生存质量。其机制复杂,尚未完全明确。目前糖尿病治疗以控制血糖为主,但这并不能完全阻断糖尿病的病程和急、慢性并发症的发生发展。近年来研究表明免疫和炎症在糖尿病及其慢性并发症的发生中起了重要的作用,而吡格列酮为噻唑烷二酮类药物,是PPAR-γ的配体,作为胰岛素增敏剂被应用于临床,具有抗炎和免疫调节的作用,故我们拟从吡格列酮对STZ诱导的糖尿病大鼠多器官免疫球蛋白沉积的影响入手,探讨其作用机制,同时探究糖尿病胃和皮肤病变的发病机理,为临床治疗提供理论依据。 方法:96只雄性SD大鼠,随机抽取12只作为正常对照组(H),其余大鼠以STZ造模,成模后进行血糖分层,随机分为小剂量吡格列酮治疗组(A,4mg/kg/d)、大剂量吡格列酮治疗组(B,20mg/kg/d)、小剂量吡格列酮加胰岛素治疗组(C,吡格列酮4mg/kg/d加甘精胰岛素4u/kg/d)、环孢素A治疗组(D,环孢素A 1mg/kg/d)、环孢素A加胰岛素治疗组(E,环孢素A1mg/kg/d加甘精胰岛素4u/kg/d),胰岛素治疗组(F,甘精胰岛素4u/kg/d),糖尿病未治疗组(G),成模16周后处死全部动物。留取血、尿标本检测血白蛋白、肝肾功能、血脂、尿微量白蛋白。留取胃、皮肤组织标本做HE、甲苯胺蓝染色观察光镜病理变化和肥大细胞的表达情况,通过免疫组化和免疫荧光染色检测这两个器官的IgA、IgG、和IgM的沉积情况,并通过Image-Pro Plus 6.0进行图像分析。 结果:糖尿病大鼠模型于注射STZ1周内造模成功,16周后各组糖尿病大鼠均出现肌酐、尿素氮、尿蛋白的升高,吡格列酮组较糖尿病未治疗组升高值低,而肝功能无明显改变。药物治疗后各组糖尿病大鼠随机血糖无明显降低,但C、E、F组空腹血糖较A、B、D、G组低(P0.01)。糖尿病大鼠可见胃粘膜嗜酸细胞增多,胃排空粘液细胞增多,内环肌层肌细胞出现较多空泡。而皮肤变得菲薄,过度角化,上皮脚变少,毛囊皮脂腺萎缩,毛萎缩。胃粘膜和皮肤均有肥大细胞数量增加的表现。各组糖尿病大鼠胃和皮肤IgA、IgG、和IgM的沉积强于对照组,而药物干预组均弱于糖尿病未治疗组(P0.01),吡格列酮加胰岛素组免疫球蛋白沉积最少(P0.01),大剂量吡格列酮组和环孢素治疗组的免疫球蛋白沉积情况相似(P0.05),而小剂量毗格列酮组免疫球蛋白沉积与胰岛素组相似(P0.05)。 结论:STZ诱导的糖尿病大鼠胃和皮肤存在病理改变及免疫球蛋白的沉积,推断STZ诱导的糖尿病大鼠出现了胃和皮肤的损伤,免疫反应可能参与了这一损伤过程。吡格列酮治疗可以减少上述器官免疫球蛋白的沉积量,较单纯胰岛素治疗组强,提示吡格列酮具有不依赖血糖水平的免疫抑制作用,且实验所用剂量对肝。肾功能无不良影响。 第二部分:STZ诱导的糖尿病大鼠胃、皮肤病变中MCP-1和NF-κB的表达情况及吡格列酮对其表达的影响 目的:前一阶段的研究发现,糖尿病大鼠的胃和皮肤免疫球蛋白IgA、IgG、和IgM的的沉积较正常组强,提示免疫损伤在糖尿病大鼠胃病变和皮肤病变中起作用,而免疫反应与炎症之间有密切的联系,免疫系统的激活是二者共同的特征。因此,本试验通过了解糖尿病大鼠胃、皮肤MCP-1和INF-κB的表达情况进一步研究炎症反应在相应器官病变中所起的作用及吡格列酮能否通过减少炎症因子的表达,减少凋亡来发挥抗炎作用。 方法:实验动物和分组同上。采用免疫组化的方法对DM大鼠胃、皮肤MCP-1和NF-κB的表达进行定位定量检测,通过Image-Pro Plus 6.0及SPSS11.5软件比较各组指标表达的强弱。 结果:糖尿病大鼠胃和皮肤MCP-1和NF-κB的表达均强于正常组(P0.01),糖尿病治疗组较糖尿病未治疗组弱(P0.01),吡格列酮加胰岛素组和环孢素A加胰岛素组最弱(P0.01),吡格列酮组和环孢素治疗组的免疫球蛋白沉积情况相似(P0.05)小剂量吡格列酮组与胰岛素组相似(P0.05)。 结论:糖尿病大鼠胃和皮肤MCP-1和NF-κB的表达上调,提示炎症损伤的存在。吡格列酮可减少上述因子的表达,有抗炎作用,对吡格列酮在糖尿病及其慢性并发症治疗中的应用有指导意义。


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