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三氧化二砷对615系小鼠移植性胃癌的抗癌作用及机制研究

战淑珺  
【摘要】: 目的:胃癌是我国常见恶性肿瘤之一,其早期诊断率低,中晚期尚缺乏有效治疗手段。三氧化二砷(As_2O_3)对人胃癌细胞株的体外生长有较好抑制作用,但目前尚无对体内实体肿瘤的作用报道。本实验以MFC(小鼠前胃癌细胞株)在近交系615系小鼠体内复制实体胃癌模型,用不同剂量砷剂腹腔灌注,观察其抑瘤作用,并初步从不同角度探讨其诱导凋亡的机理。 方法:将MFC胃癌细胞(3×10~6)种植于近交系615系传代鼠右腋部皮下,建立移植性胃癌模型。40只鼠随机分为5组,从种植24小时后,分别腹腔内注射5—FU10 mg.kg~(-1).d~(-1),As_2O_3 1 mg.kg~(-1).d~(-1),2 mg.kg~(-1).d~(-1),4 mg.kg~(-1).d~(-1),等体积生理盐水,每日1次,共8天,观察成瘤情况;第9天处死荷瘤鼠,并解剖取瘤称重,观察抑瘤率;取标本分别在光镜下观察组织形态学变化;流式细胞仪(FCM)观察对凋亡率影响;透射电镜观察凋亡细胞超微结构变化;免疫组化半定量分析凋亡调控基因Bcl-2,Bax相关蛋白的表达情况。 结果:1.全部小鼠均成功生长实体型皮下移植瘤。2.As_2O_3对移植瘤生长有明显抑制作用,以2mg.kg~(-1).d~(-1)组明显,抑瘤率为54.59%,与5-FU组对比(抑瘤率为42.71%),P<0.01,差别有显著统计学意义。3.光镜下大剂量4mg.kg~(-1).d~(-1)As_2O_3组小鼠胃癌组织有坏死表现,且引发炎症反应,其余组少见。4.透射电镜下砷剂及5-FU组瘤细胞均有凋亡超微结构改变,如细胞皱缩,胞膜完整,染色质呈新月状边聚或呈团块状,凋亡小体形成等,尤以砷剂2mg.kg~(-1).d~(-1)组典型。5.FCM显示砷剂组及5-FU组均有凋亡峰“亚G1峰”出现,且以砷剂2mg.kg~(-1).d~(-1)组明显,凋亡率最高,为21.11%,与阳性对照5-FU组(15.51%)比较,P<0.01,差别有显统计学意义。6.免疫组化示组织中Bcl-2蛋白阳性细胞数在砷剂作用下降低,Bax蛋白阳性细胞数则上升。 结论:1.As_2O_3对荷胃癌鼠皮下移植瘤生长有明显抑制作用,可诱导胃癌细胞 中文摘要 凋亡。2.砷剂诱导肿瘤细胞凋亡存在最适剂量,以2 mg.kg一,.d一,组作用明显,且 效果优于传统化疗药5一FU。3.大剂量4mg.kg一’.d一’组可能导致细胞毒杀伤作用, 引起肿瘤组织坏死。4.诱导凋亡的分子生物学机制可能为下调凋亡抑制基因 Bcl一2的表达,上调凋亡活性基因Bax表达。5.As办,可能是临床胃癌化疗新的 有效药物,值得进一步探讨。


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