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补肾活血方对血管性痴呆小鼠行为学的改善作用及其机制研究

李俊仙  
【摘要】:目的:血管性痴呆(VD)是指脑血管疾病引起的脑功能损害所导致的获得性智能损害综合征,据不完全统计65岁以上老年人群中痴呆的患病率大约为5%,其中VD占20%左右,近年来随着脑血管病发病率的升高,本病呈上升趋势。补肾活血方经前期临床验证,为治疗VD的有效方药,本研究通过观察补肾活血方对VD小鼠行为学、脑组织病理形态学、超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)、白介素1β(IL-1β)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)以及血浆血栓素B2 (TXB2)、6-酮-前列腺素F1α(6-Keto-PGF1α)等指标的影响,从抗氧化损伤、降低炎症细胞因子、调节血流状态等角度探讨其对VD的作用机制,为临床治疗VD提供实验依据。 方法: 清洁级雄性昆明小鼠72只,由河北医科大学实验动物中心提供,体重约35-40g,随机抽取12只作为假手术组,剩余60只随机分为:VD模型组(简称模型组)、补肾活血方高剂量治疗组(简称高剂量组)、补肾活血方低剂量治疗组(简称低剂量组),尼莫地平治疗对照组(简称尼莫地平对照组),共4组,每组15只。 采用双侧颈总动脉结扎,反复脑缺血-再灌注的造模方法制备VD小鼠模型。假手术组小鼠只分离出双侧颈总动脉,穿线后不结扎,不断尾放血;其余各组小鼠分离并反复阻断双侧颈总动脉血流,并且于距尾尖1cm处行断尾放血,每只放血0.3mL,制备VD模型。 各治疗组在造模术后第2天按体重给药进行治疗,补肾活血方高、低剂量组小鼠分别以14.28g生药/kg和7.14g生药/kg灌服补肾活血方水煎剂,尼莫地平对照组以15.58mg/kg灌服尼莫地平混悬液,假手术组和模型组小鼠均灌服与治疗组等剂量的生理盐水,每日1次。造模及给药结束后剔出死亡小鼠。 治疗14d后,采用水迷宫检测法、跳台检测法对其进行行为学检测。行为学实验结束后,各组小鼠分别断头取血3mL,采用放射免疫法测定血浆中TXB_2、6-Keto-PGF_(1α)的含量;冰盘上快速取脑,弃去嗅球及小脑,取右侧大脑置于4%多聚甲醛固定,乙醇逐级脱水、透明、浸透、石蜡包埋,切片,分别进行HE和硫堇染色,在光镜下观察海马病理形态学的变化;取左侧脑组织匀浆,采用黄嘌呤氧化酶法测定SOD的活性,采用硫代巴比妥酸法测定MDA的含量,放免法测定IL-1β、TNF-α的含量。 本研究实验数据处理采用均数±标准差(±s)表示,用SPSS for Windows 13.0统计软件处理,比较采用单因素方差分析,然后用Student-Newman-Keuls Test进行组间两两比较,显著性差异水平以0.05和0.01为标准。 结果:造模及给药结束后剔除死亡小鼠,各组剩余只数分别为:假手术组12只,模型组9只,高剂量组11只,低剂量组11只,尼莫地平对照组10只。治疗14天后对实验小鼠进行各项指标检测。 1补肾活血方对VD小鼠行为学的影响 1.1补肾活血方对VD小鼠水迷宫学习成绩的影响 模型组与假手术组比较,小鼠游全程的时间显著延长,错误次数明显增加,表明小鼠的学习成绩下降,有统计学意义(P0.01);各治疗组与模型组比较,小鼠游全程的时间显著缩短,错误次数明显减少,具有统计学意义(P0.05或P0.01);高剂量组和低剂量组学习成绩明显优于尼莫地平对照组,具有统计学意义(P0.05)。 1.2补肾活血方对VD小鼠水迷宫记忆成绩的影响 模型组与假手术组比较,小鼠游全程的时间显著延长,错误次数明显增加,表明小鼠记忆力减退,具有统计学意义(P0.01)。各治疗组与模型组比较,小鼠游全程的时间显著缩短,错误次数明显减少,差异具有统计学意义(P0.05或P0.01),高剂量组记忆成绩优于尼莫地平对照组,其差异有统计学意义(P0.05),低剂量组有优于尼莫地平对照组的趋势,但差异无统计学意义(P0.05)。 1.3补肾活血方对VD小鼠跳台实验学习成绩的影响 模型组与假手术组比较,小鼠的反应时间显著延长,错误次数明显增加,表明小鼠的学习成绩下降,差异具有统计学意义(P0.01);各治疗组与模型组比较,反应时间均缩短,错误次数均减少,差异具有统计学意义(P0.05或P0.01);高剂量组与尼莫地平对照组比较,反应时间缩短,错误次数减少,差异有统计学意义(P0.05);高剂量组与低剂量组比较,反应时间明显缩短,有统计学意义(P0.05)。 1.4补肾活血方对VD小鼠跳台实验记忆成绩的影响 模型组与假手术组比较,小鼠的潜伏时间显著缩短,错误次数明显增加,表明记忆成绩下降,差异具有统计学意义(P0.01);各治疗组与模型组比较,潜伏时间均延长,错误次数均减少,差异有统计学意义(P0.05或P0.01);高剂量组与尼莫地平对照组比较,潜伏时间延长,错误次数减少,差异有统计学意义(P0.05);高剂量组与低剂量组比较,错误次数明显减少,有统计学意义(P0.05)。 2补肾活血方对VD小鼠海马病理形态学的影响 假手术组小鼠海马CA1区锥体细胞排列紧密,细胞核圆而大,核仁清晰,硫堇染色显示,胞浆内尼氏体丰富,神经纤维密集,排列整齐。模型组小鼠海马CA1区锥体细胞层次减少,排列稀疏,明显脱失,胞浆内尼氏体消失,细胞核体积变小,结构不清,呈核固缩表现,神经纤维排列紊乱,胶质细胞明显增生。高剂量组海马CA_1区锥体细胞少量脱失,少数细胞核呈固缩表现,神经纤维排列比较整齐。低剂量组和尼莫地平对照组小鼠海马CA1区锥体细胞部分脱失,部分细胞核固缩,呈三角形、多角形。 3补肾活血方对VD小鼠血浆TXB_2和6-Keto-PGF_(1α)含量的影响 3.1补肾活血方对VD小鼠血浆TXB_2含量的影响 模型组小鼠血浆TXB_2含量较假手术组升高,具有统计学意义(P0.01);经用药干预后,各治疗组小鼠血浆TXB_2含量较模型组明显降低,具有统计学意义(P0.05或P0.01)。各治疗组之间比较,高剂量组TXB_2含量低于尼莫地平对照组,具有统计学意义(P0.05);低剂量组有低于尼莫地平对照组的趋势,但差异无统计学意义(P0.05)。 3.2补肾活血方对VD小鼠血浆6-Keto-PGF_(1α)含量的影响 模型组小鼠血浆6-Keto-PGF_(1α)含量较假手术组明显降低,具有统计学意义(P0.01);经用药干预后,各治疗组小鼠血浆6-Keto-PGF_(1α)含量较模型组明显升高,具有统计学意义(P0.05或P0.01);各治疗组之间比较,高剂量组血浆6-Keto-PGF_(1α)含量高于尼莫地平对照组,有统计学意义(P0.05);低剂量组有高于尼莫地平对照组的趋势,但差异无统计学意义(P0.05)。 4补肾活血方对VD小鼠脑组织SOD活性和MDA含量的影响 4.1补肾活血方对VD小鼠脑组织SOD活性的影响 模型组小鼠脑组织SOD活性较假手术组明显降低,具有统计学意义(P0.01);经用药干预后,各治疗组小鼠脑组织SOD活性均较模型组升高,具有统计学意义(P0.01);各治疗组之间比较,高剂量组小鼠脑组织SOD活性均较尼莫地平对照组升高,具有统计学意义(P0.05),低剂量组有高于尼莫地平对照组的趋势,但差异无统计学意义(P0.05)。 4.2补肾活血方对VD小鼠脑组织MDA含量的影响 模型组小鼠脑组织MDA含量较假手术组明显升高,具有统计学意义(P0.01);经用药干预后,各治疗组小鼠脑组织MDA含量均低于模型组,具有统计学意义(P0.05或P0.01);各治疗组之间比较,高剂量组小鼠脑组织MDA含量低于低剂量组和尼莫地平对照组,具有统计学意义(P0.05);低剂量组有低于尼莫地平对照组的趋势,但差异无统计学意义(P0.05)。 5补肾活血方对VD小鼠脑组织IL-1β和TNF-α含量的影响 5.1补肾活血方对VD小鼠脑组织IL-1β含量的影响 模型组小鼠脑组织IL-1β含量较假手术组明显升高,具有统计学意义(P0.01);经用药干预后,各治疗组小鼠脑组织IL-1β含量较模型组明显降低,具有统计学意义(P0.01);各治疗组之间比较,高剂量组、低剂量组脑组织IL-1β含量均低于尼莫地平对照组,差异有统计学意义(P0.05或P0.01);高剂量组和低剂量组之间比较无统计学意义(P0.05)。 5.2补肾活血方对VD小鼠脑组织TNF-α含量的影响 模型组小鼠脑组织TNF-α含量较假手术组明显升高,具有统计学意义(P0.01);经用药干预后,各治疗组小鼠脑组织TNF-α含量较模型组明显降低,具有统计学意义(P0.05);各治疗组之间比较,高剂量组脑组织TNF-α含量低于尼莫地平对照组,差异有统计学意义(P0.05);低剂量组有低于尼莫地平对照组的趋势,但差异无统计学意义(P0.05)。 结论: 本研究表明,脑缺血损伤是VD发生的重要原因,血管舒缩异常、血小板聚集、炎性细胞因子释放、自由基代谢失常等多种病理因素参与脑缺血反应过程,并加剧神经元损害,诱发痴呆。 补肾活血方能显著改善VD小鼠脑海马病理形态学,提高VD小鼠学习记忆能力的作用。其可能机制为: 1调节TXB_2/6-Keto-PGF_(1α)平衡,抑制血小板聚集、改善血流和脑缺血状态,从而改善VD小鼠学习记忆能力。 2通过提高脑组织SOD活性,降低MDA含量,调节自由基代谢,减轻过氧化损伤,保护神经元,从而改善VD小鼠学习记忆能力。 3通过降低脑组织IL-1β和TNF-α含量,抑制缺血所致的炎性细胞因子释放,减轻神经细胞的炎性损伤,从而改善VD小鼠学习记忆能力。


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