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吲哚美辛抗人肺癌裸鼠移植瘤淋巴转移的作用机制及其化疗辅助作用的研究

张明珠  
【摘要】:目的:肺癌是最常见的恶性肿瘤之一,死亡率高居全球恶性肿瘤的首位,五年生存率仅10~15%,严重威胁着人类的健康和生命。在国内,非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)占80%以上,其中主要是腺癌(23.0%~38.5%)和鳞癌(39.4%~53.9%)。肺癌早期症状不典型,临床确诊时多已发生转移并发展到晚期。肿瘤的侵袭和转移是多基因调控的复杂过程,寻找能抑制淋巴转移的药物是恶性肿瘤化疗的新途径。 近年来人们对肺癌的浸润和转移机制及其特异因子表达的研究在不断深入,有研究发现肺癌中环氧化酶-2(cyclooxygenase-2,COX-2)呈过度表达,尤其在腺癌中的表达明显上调,其不仅促进肿瘤细胞增生,抑制肿瘤细胞凋亡,也促进肿瘤的侵袭和转移。 血管内皮生长因子C(vascular endothelial growth factor-C,VEGF-C)及其受体3(vascular endothelial growth factor receptor-3,VEGFR-3)是调控淋巴管生成最重要的信号通路。肿瘤组织中VEGF-C和VEGFR-3表达上调,可促使其中的淋巴管密度增加,并促进淋巴管浸润和局部淋巴结转移。本课题组前期研究证实,COX-2参与调节了VEGF-A/VEGFR-1,2血管形成通路,且COX-2抑制剂可抑制肺癌微血管的生成。近来研究表明VEGF家族成员及其受体之间相互二聚化,并形成网络化机制,VEGF-A与VEGF-C在肿瘤细胞分泌后形成异源二聚体,通过协同作用导致血管与淋巴管生成,由此可间接促进淋巴管增生导致淋巴转移增加。β-连环素(β-catenin)作为胞浆内的一种重要多功能蛋白,具有介导细胞粘附和在Wnt信号传导途径中起重要作用的双重功能。研究发现 β-catenin异常表达与非小细胞肺癌的分化程度和淋巴结转移显著相关,导致癌细胞转移能力的提高,促进肿瘤转移的发生。反应细胞凋亡的生存素(Survivin)是Wnt通路的重要下游基因,参与肿瘤的发生、发展。体外实验示非甾体抗炎药可通过抑制Wnt通路的来降低Survivin的表达。 吲哚美辛(Indomethacin ,In)作为非甾体抗炎药,其对肺癌移植瘤的抑制作用及其机制国内外文献报道尚少,当然仅仅靠COX-2抑制剂不可能对肿瘤转移产生绝对影响,联用应用COX-2抑制剂是否可增强化疗药物的细胞毒性作用和抗淋巴生成效应尚不明确。本研究旨在探讨吲哚美辛对人肺癌裸鼠移植瘤淋巴转移及VEGF-C、VEGFR-3、β-catenin、Survivin表达的影响,以探讨肺癌浸润转移机制,为临床预防、治疗肺癌寻求新的方法。 方法: 1将人肺癌A549细胞接种于裸鼠皮下建立移植瘤模型,随机分为四组(对照组,吲哚美辛一组(1mg/kg/d),吲哚美辛二组(2.5mg/kg/d),吲哚美辛三组(4mg/kg/d),并给予相应剂量的吲哚美辛灌胃。给药42天后,处死裸鼠,切取移植瘤组织,免疫组织化学检测VEGF-C、VEGFR-3、β-catenin蛋白的表达,实时荧光定量PCR法检测肿瘤组织中VEGF-C、VEGFR-3、β-catenin mRNA的表达。 2将人肺癌A549细胞接种于裸鼠皮下建立移植瘤模型,随机分为四组(对照组、吲哚美辛组、奥沙利铂组、奥沙利铂和吲哚美辛联合用药组),并给予相应的药物。给药42天后,处死裸鼠,切取移植瘤组织,免疫组织化学检测VEGF-C、VEGFR-3、β-catenin、Survivin蛋白表达,实时荧光定量PCR法检测肿瘤组织VEGF-C、Survivin mRNA的表达。 结果: 1不同剂量吲哚美辛对人肺癌裸鼠移植瘤淋巴转移的治疗作用 26只裸鼠成瘤,成瘤率100%,肿瘤细胞种植后第10天,肿瘤直径平均达4 mm。 以图像分析系统对VEGF-C、VEGFR-3、β-catenin蛋白免疫组织化学染色切片进行积分光密度测定,方差分析结果显示,与对照组比较,吲哚美辛各组VEGF-C、VEGFR-3、β-catenin表达水平均明显降低,(分别P0.05);与吲哚美辛低剂量组比较,中剂量组和高剂量组VEGF-C、VEGFR-3表达水平明显降低(P0.05);中剂量组和高剂量组VEGF-C、VEGFR-3表达水平无明显差异(P0.05);各用药组之间β-catenin蛋白表达水平有统计学差异(P0.05)。 将RT-PCR产物经实时荧光定量分析测定VEGF-C、VEGFR-3、β-cateninmRNA表达,方差分析结果显示,与对照组比较,吲哚美辛各组VEGF-C、VEGFR-3 mRNA表达水平均明显降低(分别P0.05);中剂量组与高剂量组之间无统计学差异(P0.05);β-catenin mRNA方差分析结果显示,与对照组比较,各用药组β-catenin mRNA表达水平无差异(P0.05)。 2吲哚美辛联合奥沙利铂对人肺癌裸鼠移植瘤淋巴转移的治疗作用及化疗增敏作用 25只裸鼠成瘤,成瘤率100%,肿瘤细胞种植后第10天,肿瘤直径平均达4mm。 以图像分析系统对VEGF-C、VEGFR-3、β-catenin、Survivin蛋白免疫组织化学染色切片进行积分光密度测定,方差分析结果显示,吲哚美辛组及联合组VEGF-C、VEGFR-3、β-catenin、Survivin蛋白表达水平均较对照组明显降低(分别P0.05);与对照组比较,奥沙利铂组Survivin表达水平降低, VEGF-C升高(分别P0.05),VEGFR-3与对照组无明显区别(P0.05)。 实时荧光定量PCR法测定VEGF-C,Survivin mRNA表达,方差分析结果显示,吲哚美辛组及联合组VEGF-C,Survivin mRNA表达水平均明显降低(分别P0.05);与对照组比较,奥沙利铂组Survivin表达水平降低,VEGF-CmRNA升高(分别P0.05)。 结论: 1吲哚美辛能明显抑制VEGF-C、VEGFR -3、β-catenin蛋白,及VEGF-CmRNA,VEGFR-3mRNA的表达,呈浓度依赖性。提示吲哚美辛从基因和蛋白水平对人肺癌裸鼠移植瘤淋巴管新生具有抑制作用。 2吲哚美辛单药或联合奥沙利铂均能明显抑制人肺癌裸鼠移植瘤VEGF-C, VEGFR-3,β-catenin,Survivin的表达。提示吲哚美辛可能对抗了奥沙利铂所引起的VEGF-C的升高,两药联合应用提高了抗肿瘤及抗淋巴转移疗效,通过抑制VEGF-C/VEGFR-3和β-catenin/Survivin信号途径是其可能的机制。


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