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pH-时间依赖型5-氟尿嘧啶结肠靶向微丸的研制

黄敬洪  
【摘要】:目的:结肠癌为胃肠道中常见的恶性肿瘤,近年来结肠癌发病率呈明显上升趋势,对其诊治引起了各方关注。5-氟尿嘧啶为结肠癌治疗的首选化疗药物,但其口服吸收差,到达结肠的药物较少,且具有显著的不良反应及较大的毒副作用。口服结肠靶向释药系统(OCDDS)是通过适当的方法,避免药物口服后在胃、十二指肠、空肠和回肠端释放,运送至回盲部后再释药的靶向给药系统。将5-氟尿嘧啶制成pH-时间双依赖型口服结肠靶向微丸用于结肠癌的治疗,将5-氟尿嘧啶定位于结肠局部释放,不仅提高局部5-氟尿嘧啶浓度,同时降低其全身吸收和毒副作用。 方法:采用微晶纤维素(MCC)为辅料,挤出滚圆法制备5-氟尿嘧啶载药丸芯,以含致孔剂(HPMC E5)的乙基纤维素水分散体为时间依赖层包衣材料,丙烯酸树脂S100(Eudragit S100)乙醇溶液为pH依赖层包衣材料,流化床底喷制备pH-时间双依赖型5-氟尿嘧啶结肠靶向微丸。以微丸的成球形(圆整度和收率)作为评价指标,挤出转速、滚圆转速、滚圆时间为工艺因素,分别选取3个不同水平,通过L_9(3~3)正交试验确定制备丸芯的优化工艺。以进风温度、喷雾压力以及喷液速度为单因素考察流化床包衣工艺,确定包衣优化工艺。同时以释放度为指标,对致孔剂用量、时间依赖层和pH依赖层包衣增重进行单因素考察,确定了pH-时间双依赖型5-氟尿嘧啶结肠靶向微丸的优化工艺。 采用高效液相色谱法(HPLC)对pH-时间双依赖型5-氟尿嘧啶结肠靶向微丸进行含量和释放度测定。色谱条件:色谱柱:Kromasil C_(18),250 mm×4.6 mm, 5μm;流动相:0.01mol·L~(-1)磷酸二氢钾水溶液;柱温:25℃;流速:1.0 ml·min~(-1);检测波长:265 nm;进样量:20μl。 采用中国药典2005版二部附录XD第一法,转速100 r·min~(-1),温度(37±0.5)℃,模拟人工胃液(pH1.2)2h后,换成人工小肠液(pH 6.8磷酸盐缓冲液)。6h(人工小肠液4h)后,再换成人工结肠液(pH 7.8-8.0磷酸盐缓冲液)至24h。在规定的时间点取样,在波长265nm处HPLC法测定吸光度,代入标准曲线计算药物浓度,求得累积释放度。 考察高温、高湿和强光照射等因素对pH-时间双依赖型5-氟尿嘧啶结肠靶向微丸稳定性的影响,观察微丸的性状,测定含量和释放度,并进行加速试验。 采用SD大鼠为试验动物,轻度乙醚麻醉,通过聚乙烯管给大鼠口服pH-时间双依赖型5-氟尿嘧啶结肠靶向微丸(试验组),以口服5-氟尿嘧啶载药丸芯作为对照组,剂量均为30mg·kg~(-1)。采用HPLC法测定不同时间点血液、胃、小肠、盲肠及其内容物、结肠及其内容物的药物浓度。 结果:根据综合评分,确定制备5-氟尿嘧啶载药丸芯的最优工艺为挤出转速30r·min~(-1),滚圆转速40r·min~(-1),滚圆时间4min。时间依赖层包衣工艺为:进风温度40℃,喷雾压力0.05MP,喷液速度1ml·min~(-1)。pH依赖层包衣工艺为:进风温度50℃,喷雾压力0.05MP,喷液速度1ml·min~(-1)。包衣处方通过单因素考察,确定致孔剂用量为聚合物用量5%,时间依赖层包衣增重为5%,pH依赖层包衣增重为55%。 pH-时间双依赖型5-氟尿嘧啶结肠靶向微丸HPLC条件下保留时间为7.5 min左右,方法回收率为98.65%~100.28%,日内精密度RSD(%)为0.86%~1.74%,日间精密度RSD(%)为0.92%~1.13%,符合中国药典标准。此方法能够准确测定包衣微丸中5-氟尿嘧啶的含量。 相对湿度92.5%条件下放置5天后,吸湿增重为6.2%,大于5%。相对湿度75%、60℃高温、强光(4500lx)照射和加速试验后微丸外观、含量和释放度均无明显变化。 大鼠口服给药后,pH-时间双依赖型5-氟尿嘧啶结肠靶向微丸(试验组)在胃和小肠几乎不释药,而于盲肠和结肠部位释放大部分药物;而未包衣微丸(对照组)在胃和小肠释放大部分的药物。试验组大鼠盲肠组织、盲肠内容物、结肠组织以及结肠内容物中5-氟尿嘧啶平均峰浓度分别为64.764±22.535μg·g~(-1)、618.949±201.641μg·g~(-1)、44.271±10.765μg·g~(-1)和458.147±93.821μg·g~(-1)。血药浓度相对低而平稳,达峰时间为12h,平均峰浓度为0.120±0.025μg·ml~(-1);对照组平均峰浓度分别为4.537±1.548μg·g~(-1)、30.027±12.843μg·g~(-1)、1.824±0.615μg·g~(-1)和17.425±5.233μg·g~(-1)。血药浓度相对较高,达峰时间为1h,平均峰浓度为1.383±0.215μg·ml~(-1)。试验组和对照组的AUC值分别为1.042±0.132μg·h~(-1)·ml~(-1)和1.838±0.217μg·h~(-1)·ml~(-1)。试验组的相对生物利用度为56.69%。 结论:pH-时间双依赖型5-氟尿嘧啶结肠靶向微丸具有良好的体外释药特征,重现性好;未包衣5-氟尿嘧啶微丸主要在大鼠的胃和小肠释药。而包衣微丸,药物在胃和小肠几乎不释放,定位于盲肠和结肠部位释放药物,不仅提高了5-氟尿嘧啶对结肠癌的治疗作用,也降低了其毒副作用。


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