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氨基胍对大鼠急性心肌缺血损伤的影响

张新艳  
【摘要】:心肌缺血是指心脏的血液灌注减少,导致心脏的供氧减少,心肌能量代谢不正常,不能支持心脏正常工作的一种病理状态,严重威胁人类的身心健康,因而对于缺血心肌保护作用的研究一直是研究者们关注的课题。大量动物实验及临床实验均表明,氧自由基在心肌缺血损伤的发生发展中起着十分重要的作用,清除氧自由基可促进缺血后心肌功能的恢复和减轻缺血心肌损伤的作用。而细胞凋亡是心肌缺血损伤发病机制的又一重要环节之一。 一氧化氮(Nitric Oxide,NO)作为体内的一种重要化学递质和细胞内信号分子,一直倍受医学界的广泛关注。人们对其在体内各种生理和病理过程中的调节作用进行了大量的研究,发现NO具有舒张血管、调节血压、抑制心肌重构及血小板聚集、保护心肌血管内皮细胞等多种功能;病理状态下,NO还与多种心血管疾病的病理损伤及修复有关。近年来许多研究结果表明,NO在心肌缺血再灌注损伤中起着十分重要的作用,但关于NO在心肌缺血中的作用,仍然是一个尚存争议的问题。本研究旨在通过建立大鼠急性心肌缺血动物模型,观察缺血心肌中NO含量和NOS活性的变化,探讨NOS抑制剂氨基胍对急性心肌缺血损伤的影响及其作用机制。 第一部分急性心肌缺血大鼠一氧化氮/一氧化氮合酶的变化 目的:观察大鼠急性心肌缺血过程中NO/NOS的变化。 方法:健康雄性SD大鼠(270±20g)共80只,随机分为10组①假手术1h组;②假手术3h组;③假手术6h组;④假手术9h组;⑤假手术12h组;⑥缺血1 h组;⑦缺血3 h组;⑧缺血6h组;⑨缺血9h组;⑩缺血12h组,每组各8只。大鼠麻醉后连接心电图电极,记录术前Ⅱ导联心电图,消毒手术区域,结扎冠状动脉左前降支2分钟后再次记录心电图的变化,以S-T段较术前抬高0.15mv以上作为模型成功,假手术组只穿线不结扎。分别于1 h、3 h、6 h、9 h和12 h后Powerlab/8s多导生理仪记录各组大鼠缺血末左室收缩峰压(LVSP)、左室舒张末压(LVEDP)、左室压力变化速率(±dp/dtmax)、计算左室发展压(LVDP),经颈总动脉取血并迅速开胸取心脏,采用硝酸还原酶法检测血清中NO的含量,一氧化氮合酶(NOS)分型试剂盒检测心肌组织中iNOS和cNOS的活性。 结果: 1.假手术组大鼠LVEDP、±dp/dtma、LVDP在缺血后1h~12h之间无明显变化。与假手术组比较,缺血1h时大鼠上述各项指标均无明显变化,缺血3h时±dp/dtmax、LVDP明显降低(P0.05或P0.01),LVEDP明显升高(P0.01);此后随着缺血时间的延长,缺血6h、9h和12h时LVDP、±dp/dtmax明显降低,LVEDP明显升高(P0.05或P0.01)。 2.假手术组大鼠血清中NO含量和心肌组织cNOS、iNOS活性在缺血后1h~12h之间无明显变化。与假手术组比较,缺血1h时大鼠血清中NO含量和心肌组织cNOS、iNOS活性无明显变化,缺血3h时大鼠血清NO含量升高,随缺血时间延长逐渐升高,在9h达到高峰(P0.05);缺血3h时大鼠心肌组织iNOS活性升高,cNOS活性降低(P0.05),随缺血时间延长,iNOS活性逐渐升高,在6h达到高峰(P0.05),而cNOS活性逐渐降低,在9h达到低谷(P0.05)。 小结:大鼠缺血1h时心肌组织未出现明显损伤,缺血3h至12h时均存在组织损伤,并引起内源性NO含量及NOS活性的变化,提示NO/NOS体系可能参与急性心肌缺血的病理生理过程。 第二部分氨基胍对大鼠急性心肌缺血损伤心肌组织氧化应激的影响 目的:观察氨基胍对大鼠急性心肌缺血的影响并从氧化应激方面探讨其作用机制。 方法:健康成年雄性SD大鼠(270±20g)共24只,随机分为3组,每组8只,分别为Ⅰ假手术组;Ⅱ缺血组;Ⅲ缺血+氨基胍(AG)组(100 mg/kg)。用10%的水合氯醛300mg/kg麻醉大鼠,结扎冠状动脉左前降支,记录心电图的变化,缺血+AG组(100 mg/kg)于缺血6h时腹腔注射AG,缺血组注射等容量的生理盐水,假手术组只穿线不结扎。各组大鼠均于缺血9h时经颈总动脉取血迅速开胸取心脏。采用硝酸还原酶法检测血清中NO的含量,采用NOS分型试剂盒检测心肌组织中cNOS、iNOS的活性;测定心肌组织中超氧化物岐化酶(SOD)活性、丙二醛(MDA)含量以及谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-PX)活性和血清中乳酸脱氢酶(LDH)的活性。 结果: 1.与假手术组大鼠比较,缺血组大鼠血清中NO含量和心肌组织中iNOS活性明显升高(P0.01),cNOS活性明显降低(P0.01)。与缺血组大鼠比较,缺血+AG组大鼠血清中NO含量和心肌组织iNOS活性明显降低(P0.01),cNOS活性也有所降低,但无显著性差异。 2.与假手术组大鼠比较,缺血组大鼠心肌组织中SOD活性明显降低(P0.01),MDA含量明显升高(P0.01)。与缺血组比较,缺血+AG组大鼠心肌组织中SOD活性明显升高(P0.01),MDA含量明显降低(P0.01)。 3.与假手术组大鼠比较,缺血组大鼠心肌组织中GSH-PX活性明显降低(P0.01),血清中LDH活性明显升高(P0.01)。与缺血组比较,缺血+AG组大鼠心肌组织中GSH-PX活性明显升高(P0.01),血清中LDH活性明显降低(P0.05)。 小结:氨基胍对大鼠心肌缺血损伤有一定的保护作用,抑制iNOS活性,减少NO的生成,降低MDA的含量和LDH的活性,提高SOD和GSH-PX活性可能是其重要的作用机制。 第三部分氨基胍对大鼠急性心肌缺血损伤心肌组织细胞凋亡的影响 目的:观察氨基胍对大鼠急性心肌缺血组织细胞凋亡的影响。 方法:健康成年雄性SD大鼠(270±20g)共24只,随机分为3组,每组8只,分别为Ⅰ假手术组;Ⅱ缺血组;Ⅲ缺血+氨基胍(AG)组(100 mg/kg)。用10%的水合氯醛300mg/kg麻醉大鼠,结扎冠状动脉左前降支,记录心电图的变化,缺血+AG组(100 mg/kg)于缺血6h时腹腔注射AG,缺血组注射等容量的生理盐水,假手术组只穿线不结扎。各组大鼠均于缺血9h时经颈总动脉取血迅速开胸取心脏。采用原位末端标记法(TUNEL)检测心肌细胞凋亡率,免疫组化法测定Bcl-2、Bax蛋白的表达,HE染色观察心肌组织形态学变化。 结果: 1.与假手术组大鼠比较,缺血组大鼠心肌细胞凋亡率、Bax表达阳性细胞数百分率明显升高(P0.01),Bcl-2表达阳性细胞数百分率明显降低(P0.01)。与缺血组比较,AG组大鼠心肌细胞凋亡率、Bax表达阳性细胞数百分率明显降低,Bcl-2表达阳性细胞数百分率明显升高(P0.01)。 2. HE染色光镜观察心肌组织形态学变化:假手术组大鼠心肌细胞排列整齐,着色均匀。缺血组大鼠部分区域心肌纤维横纹不齐或消失,核偏移甚至裂解消失,有炎性因子渗出,氨基胍组大鼠也有心肌细胞变性的改变,但程度较缺血组轻。 小结:氨基胍可上调凋亡抑制蛋白Bcl-2的表达,下调促凋亡蛋白Bax表达,抑制细胞凋亡可能是其对缺血心肌保护作用机制之一。 结论: 1大鼠缺血1h时心肌组织未出现明显损伤,缺血3h至12h时均存在组织损伤,并引起内源性NO含量及NOS活性的变化,提示NO/NOS体系可能参与急性心肌缺血的病理生理过程。 2氨基胍对大鼠心肌缺血损伤有一定的保护作用,抑制iNOS活性,减少NO的生成,降低MDA的含量和LDH的活性,提高SOD和GSH-PX活性可能是其重要的作用机制。 3氨基胍可上调凋亡抑制蛋白Bcl-2的表达,下调促凋亡蛋白Bax表达,抑制细胞凋亡可能是其对缺血心肌保护作用机制之一。


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