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他达那非对分流型肺动脉高压大鼠心肌肥厚及Cx43的影响

罗洁  
【摘要】:目的:肺动脉高压(pulmonaryarteryhypertension,PAH)属于肺循环疾病,是由多种因素引起的以肺动脉压力和肺血管阻力升高为特点的临床病理生理综合征,最终会导致右心衰竭和死亡。现在研究已经证实缝隙连接蛋白Cx43(connexin43)在许多疾病的发生和发展过程中起着重要的作用,例如冠心病,心律失常,肿瘤以及心室肥厚等。本实验旨在通过建立分流型肺动脉高压大鼠模型,模拟先天性心脏病所致的肺动脉高压及右心室肥厚,探讨他达那非对分流型肺动脉高压大鼠心肌肥厚的影响及Cx43的变化情况。 方法:健康雄性SD大鼠24只(体重250-290克),随机分为3组:A组(假手术组):麻醉后大鼠开腹部,暴露腹主动脉和下腔静脉,钳夹腹主动脉上方近肾动脉处30s后关腹,术后第4周开始使用生理盐水灌胃;B组(手术组):麻醉后开腹行腹主动脉—腔静脉造瘘手术,术后第4周开始使用生理盐水灌胃;C组(他达那非组):麻醉后开腹行腹主动脉—腔静脉造瘘手术,术后第4周开始使用他达那非(10mg/kg/d)灌胃。B,C两组大鼠均取仰卧位,腹部正中切口,暴露腹主动脉和下腔静脉,钳夹腹主动脉上方近肾动脉处,用一次性18G穿刺针穿刺,穿刺点为腹主动脉肾动脉分支处到腹主动脉分叉为两侧髂总动脉间的中下1/3处,于腹腔动静脉联合部动静脉壁处刺破进入下腔静脉形成瘘口,拔出穿刺针,以一滴氰基丙基酸盐粘合剂封住穿刺口。30s后血管钳松开,若可观察到下腔静脉增粗、颜色由暗变红或有波动血流,则证实分流存在,即可关腹,放入鼠盒中继续饲养待第6周后,再次麻醉大鼠,开胸用微导管直接测量大鼠血流动力学指标,包括体循环平均动脉压(mPA),平均肺动脉压(mPAP),右心室收缩中末压(RVSP),右心室压力上升最大速率(dp/dtmax)。经颈内动脉采集动脉血测量血清中一氧化氮(NO)浓度。后取出大鼠心脏,切去心房,测量并计算右心室(RV)与全心(H)质量比值及右心室(RV)与体重(BW)质量比值。右心室心肌经Masson染色观察心肌纤维化程度及心肌胶原容积百分比(CVF)变化;经免疫组化染色法和Western-blot方法观察心肌Cx43的变化情况。用SPSS13.0统计软件进行统计分析,所有数据均以x±s表示,组间比较采用单因素方差分析,P0.05认为对比组之间的差异有统计学意义。 结果: 1血流动力学结果: 本实验结果显示与A组大鼠相比,B组大鼠mPAP,RVSP显著升高,差异有统计学意义(P<0.05),dp/dtmax无明显变化,差异无统计学意义(P0.05);经他达那非治疗后的C组大鼠mPAP,RVSP显著降低,差异有统计学意义(P<0.05),dp/dtmax显著升高,差异有统计学意义(P<0.05)。各组大鼠mPA差异无统计学意义(P0.05)。 2右心室肥厚相关比值: 与A组大鼠相比,B组大鼠RV/H,RV/BW显著升高,差异有统计学意义(P<0.05),经他达那非治疗后的C组大鼠RV/H,RV/BW显著降低,差异有统计学意义(P<0.05)。 3血清NO浓度: 与A组大鼠相比,B组大鼠血清NO浓度显著降低,差异有统计学意义(P<0.05);经他达那非治疗后的C组大鼠血清NO浓度显著升高,差异有统计学意义(P<0.05)。 4心肌胶原容积百分比(CVF): 与A组大鼠相比,B组大鼠心肌CVF明显升高,差异有统计学意义(P<0.05);经他达那非治疗后的C组大鼠心肌CVF明显降低,差异有统计学意义(P<0.05)。 5心肌Cx43Western-blot结果: A组、B组、C组大鼠心肌Cx43表达量无显著差别,差异无统计学意义(P0.05)。 6光镜结果: 6.1右心室心肌Masson染色结果:假手术组(A组)大鼠心肌细胞排列整齐,肌间隙仅可见少量胶原纤维;手术组(B组)大鼠心肌细胞明显肥大,间距增大,心肌纤维排列紊乱,肌间隙可见大量蓝染的胶原蛋白;经他达那非治疗后的C组大鼠心肌细胞明显缩小,间距缩短,心肌细胞排列较为整齐,肌间隙胶原蛋白明显减少。 6.2免疫组化Cx43结果: 假手术组(A组)大鼠Cx43集中分布于细胞端-端连接处,侧-侧连接处较少,且排列整齐;手术组(B组)大鼠Cx43在细胞侧-侧连接处分布增多,端-端连接处明显减少,且排列紊乱;经他达那非治疗后的C组介于两者之间。 结论: 他达那非能够有效降低分流型肺动脉高压大鼠肺动脉压力,抑制右心室肥厚及心肌纤维化,影响Cx43分布,改善右心室功能,同时升高NO浓度,扩张肺血管,降低肺动脉压,减轻右心室前负荷,起到保护右心室心肌的作用。


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