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TRAF6、ERK、p-ERK在脑梗死大鼠脑组织的表达及槐定碱对实验性脑缺血大鼠神经保护作用

刘宗杰  
【摘要】:目的:脑血管病是造成我国居民死亡的第一原因,是导致我国居民成人残疾的第一原因,以缺血性脑血管病最为常见。缺血后继发性脑损伤是患者病情加重及影响预后的重要因素,主要包括炎症反应、氧化应激、Ca~(2+)稳态失调、细胞毒性作用、活性氧及自由基等,这是一个复杂的病理级联反应。炎症反应作为人类绝大多数疾病的主要病理机制,在脑血管病中的作用已被重视,目前对于过度炎症反应致脑损伤的研究不断深入,如何减轻炎症反应成为治疗急性脑梗死的一种重要方法。 近年来在研究炎症和免疫应答过程中,肿瘤坏死因子受体相关因子6(Tumour-necrosis factor receptor-associated factor6, TRAF6)的作用日益受到重视。TRAF6是TRAF家族的一员,不同于其他TRAF家族成员的生理作用,它不仅是肿瘤坏死因子(tumor necrosisfactor, TNF)超家族和Toll样/白细胞介素-1受体(Toll/IL-1receptor, TIR)超家族重要的接头分子,在天然免疫和获得性免疫中发挥重要作用,而且是TRAFs家族中惟一可以直接和白细胞介素受体相关激酶(interleukin-1receptor associated kinase,IRAK)、核因子κB (nuclear factor-kappaB, NF-κB)受体激活因子及CD40直接结合的信号分子,同时能够激活细胞外信号调节激酶(extracellularsignal-regulated kinase, ERK)。研究表明TRAF6在急性创伤性脑损伤、缺氧性脑组织细胞、神经退行性疾病发病机制中发挥着重要作用。 槐定碱是从豆科槐属植物苦豆子中提取分离的单体生物碱,具有抗炎、免疫调节、抗肿瘤、镇静催眠等作用。动物实验研究表明槐定碱能够减轻心肌梗塞面积,本实验在大鼠永久性大脑中动脉闭塞(Middle CerebralArtery Occlusion, MCAO)所致脑缺血模型上观察TRAF6、ERK、p-ERK在脑组织的表达及局部脑缺血后槐定碱的神经保护作用及其可能的机制。 方法:采用成年健康雄性Sprague-Dawley大鼠,应用改良Longa线栓法建立大鼠右侧MCAO模型。实验动物随机分为假手术组(Sham)、Vehicle组(MCAO+生理盐水)、槐定碱小剂量组(MCAO+sophoridine2.5mg/kg, Low dose)、槐定碱中剂量组(MCAO+sophoridine5mg/kg,Middle dose)、槐定碱大剂量组(MCAO+sophoridine10mg/kg, High dose)。药物干预组动物于梗死后立即腹腔注射槐定碱,以后每天给药一次。Vehicle组和Sham组给予等容量生理盐水。术后24h和72h对大鼠进行神经功能评分,评分完毕将动物断头处死,用干湿重法测定脑组织含水量,用2%2,3,5-三苯基四唑氮红(triphenyltetrazolium chloride, TTC)染色法测定脑梗死体积,用免疫组化和免疫印记(Western blot)测定TRAF6、ERK和p-ERK的表达。 结果: 1槐定碱大剂量组病变侧脑组织含水量在24h时低于Vehicle组,差异有统计学意义(High vs. Vehicle:81.11±2.04%vs.83.87±0.93%P 0.05)。槐定碱中小剂量组病变侧脑组织含水量低于Vehicle组,但差异无统计学意义(Middle vs. Vehicle:82.24±1.15%vs.83.87±0.93%; Low vs.Vehicle:81.99±1.97%vs.83.87±0.93%P0.05)。然而,槐定碱大中小各剂量组之间比较无统计学意义(P0.05)。 2与Vehicle组相比,槐定碱小剂量组梗塞体积明显减小,差异有统计学意义(Low vs. Vehicle:27.15±5.26vs.43.32±.70P 0.05)。槐定碱大剂量组与Vehicle组相比,梗塞体积有所减小,但差异无统计学意义(Highvs. Vehicle:37.82±6.24vs.43.32±5.70P0.05)。 3Sham组无明显神经功能缺损,而Vehicle组、槐定碱小剂量组、中剂量组和大剂量组大鼠均出现不同程度的左侧肢体偏瘫。槐定碱小中大剂量组与Vehicle组相比,神经功能评分有所改善,但差异无统计学意义(P≥0.05)。 4在脑梗塞24h后,TRAF6蛋白表达及阳性细胞数明显增多,p-ERK蛋白表达及阳性细胞数明显减少。槐定碱干预后24h,大中小剂量组TRAF6蛋白表达及阳性细胞数明显下降,与Vehicle组相比结果有统计学意义(P 0.01);槐定碱干预后72h,中高剂量组p-ERK蛋白表达及阳性细胞数均未明显升高,与Vehicle组相比结果无统计学意义(P0.05),小剂量组p-ERK蛋白表达及阳性细胞数均有一定程度升高,与Vehicle组相比结果有统计学意义(P 0.05)。 结论:在脑缺血的损伤过程中TRAF6表达上调,p-ERK表达下调,给予槐定碱干预后可以有效减少神经系统损伤以及组织损伤。其作用机制可能与下调TRAF6,上调p-ERK有关。


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