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活血化瘀中药对SD大鼠肝纤维化防治作用及机制的研究

蒋树林  
【摘要】: 肝硬化是一种常见的严重影响人类健康的全身性疾病,就肝脏本身而言,则是一种慢性、进行性、弥漫性肝病。肝纤维化是各种病因所致肝硬化的必经阶段。目前,我国在肝硬化的病因、发病机制、诊断等诸多方面业已取得可喜成绩,尤其在肝纤维化治疗方面取得了不少成果,使肝纤维化—肝硬化的预后有了可喜改观。为进一步发挥中医中药在治疗慢性肝病肝纤维化中的优势,深入认识活血化瘀中药抗肝纤维化作用的确切效果和作用机制,本研究以两种肝纤维化大鼠动物模型作为研究手段,研究了不同类型肝纤化动物模型病变形成规律,活血化瘀中药对模型大鼠肝纤维化的防治作用,并从抗脂质过氧化、肝星状细胞在组织表型的变化(即静止状态、活化状态和凋亡状态三种表型变化)、肝组织间质胶原的沉积情况以及胶原降解方面,研究活血化瘀中药抗肝纤维化作用的机制。 1 两种SD大鼠模型肝纤维化进程时效关系的研究 要正确认识肝纤维化形成规律从而进行有目的的人为干预以改变肝纤维化的进程,必须有稳定可靠的动物模型。对于我国以病毒性肝炎为主要病因的慢性肝病来说,肝纤维化的发病机制十分复杂,只用单一的动物模型作为研究手段尚有一定缺陷,须有两种或以上的动物模型进行研究,方可在尽大程度上模拟人类病毒性慢性肝病肝纤维化机制。目前肝纤维化动物模型制作方法较多,笔者认为,能代表弥漫性慢性肝病肝纤维化病变损害的动物模型仍以CCl4法和免疫法(异种血清或白蛋白)较好。为证实和进一步认识这一点,为后续的研究打下基础,本研究对CCl4和异种血清两种肝纤维化模型方法的纤维化形成规律进行研究。 1.1 目的 比较CCl4法和猪血清(pig serum,PS)法两种肝纤维化制模方法在肝纤维化形成进程中时效关系和病理学特征。 中文摘要 1.2 方法 采用 CC14和 PS 10周法制作 SD大鼠肝纤维化模型,雄性 SD大鼠 40只,体重 1802209,随机分为以下 2组每组 20只:①CCI4 法:给与40忧C14纯制花生油溶液2ml八g体重,每周2次,共10周。 陀法:给与PS,每只2ml,腹腔注射,每周2次,共10周。另设两 组空白对照。分别观察在造模第 6、10、14、20周时肝脏组病学特征, Masson三色染色和 1型胶原免疫组织化学染色,计算机图像分析系统 进行分析。 1.3 结果CC14法于制模第6周即可见肝脏假小叶形成,于第10周 始最为典型;随着假小叶的形成和造模方法停止,肝脏病理结构变化 趋于稳定;肝细胞脂肪变性尤为突出,与模型制作进程相平行。PS法 于造模第10周即造模结柬时方见纤维间隔形成,造模虽已停止但肝纤 维化进程加速完成,肝组织分隔严重,假小叶形成较多并进展到第20 周:制模自始至终,肝细胞未见明显脂肪变性。1型胶原免疫组织化 学分析显示,两种制模方法1型胶原沉积情况和 Masson染色所示组织 胶原沉积情况相一致。另外还发现,PS法造模组于造模结束时(第 10 周川型胶原表达散在分布于纤维间隔附近及肝组织中细胞奖内,而间 隔内则为轻度阳性表达;造模第14周时则主要分布于纤维间隔内和肝 组织中细胞膜上。 1.3 结论 CC14和 PS两种制模方法在肝纤维化形成进程中所表现出 的时效关系和病理特征有所不同,提示两种制模方法在形成肝纤维化 机制方面有所不同。结合使用两种方法研究肝纤维化更为合理;以抗 肝纤维化干预因子进行干预研究时,干预因子的持续时间宜延长至肝 纤维化形成之高峰期或之后,持续时间至少14周。 ZaSMA、TIMPl阳性Hsc在异种血清致大鼠肝纤维化中的调制 作用 肝星状细胞hepatic stellate cells,HSC)分布于汇管区和窦周间 隙,急性或慢性肝细胞损伤可导致HSC从静止状态转化为称为成纤维 细胞样细胞(myofibroblast!the cells,MFLC)的活 化状态,此目为 HSC 的表型转化。具有MFLC &型的HSC是肝脏炎性纤维化反应进程的关 键环节,其以表达。-平滑肌机动蛋白(u-smooth muscle actln,u- Z 中文摘要 SMA)为特征,同时产生基质金属蛋白酶恤atrix metallo- nroteinases,MMPs)及其抑末物即组织基质金属蛋白酶抑末物(tissue Inh。bltors ofmatrlx metallonroteinases,TIMPs),具有增殖、运动、 收缩和合成细胞外基质(extracellular matrix,ECM)的功能。本研 究以猪血清腹腔注射制作大鼠肝纤维化模型作为研究手段,研究致纤 维化因子作用前后,Q七MA阳性表型在肝纤维化进程中的调制作用。 2* 方法 2.1j 猪血清肝纤维化大鼠模型制作 雄性SD大鼠24只,体重 18022Og,随机分为两组,即①模型组20,②正常空白对照组8只。 ①组中大鼠给予猪血清一ig serum,PS:取自石家庄市肉联厂活体成 年猪新鲜无菌混合血,室温下静置6个小时,离心获得,不加浓缩和稀 释人 每只 Zml,


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