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CCK-8抗内毒素休克时的免疫调节作用及其分子机制初探

孟爱宏  
【摘要】: 内毒素休克(endotoxic shock,ES)时由于大量内毒素(endotoxin)诱导产生多种炎症介质的级联反应,使机体处于一种自身难以控制的紊乱状态,可发生多器官功能障碍综合征而最终导致死亡。促炎症细胞因子、氧自由基和一氧化氮(nitric oxide,NO)等多种致炎物质在ES中起主要作用,但确切的发病机制尚未明了,临床救治也较为困难。尽管已经研制出许多抗促炎细胞因子抗体及诱生型NO合酶(inducible NO synthase,iNOS)抑制剂等,但多为单因素抗炎制剂,不能有效地阻断全身性炎症的发展。免疫细胞可分泌各种炎症介质,炎症反应的实质也是一种免疫反应。免疫功能改变在ES发病过程中发挥关键作用。所以寻找具有免疫调节作用的抗炎制剂已成为研究的热点。八肽胆囊收缩素(cholecystokinin-octapeptide,CCK-8)是一种内源性的脑肠肽,近年研究表明CCK-8对免疫系统具有调节作用。本室研究证实,CCK-8对脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)诱导的ES有保护作用,但此保护作用是否与其免疫调节作用有关尚无报道。肺脏和脾脏是ES时最易受损的靶器官。肺脏除具有呼吸和代谢功能外,还具有免疫调节作用;脾脏是全身最大的淋巴器官,是ES时最先出现炎症反应的器官之一,具有重要的免疫功能。丝裂原激活蛋白激酶系统(mitogen-activated protein kinase,MAPKs)是多种细胞外刺激激活各种信号途径的交汇点,调节细胞的基本生命活动。在胰腺腺泡细胞CCK可激活MAPK。近几年关于Janus tyrosine kinase/signal transducers and activators of transcription(JAK/STAT)信号通路与MAPK途径的交互应答(cross-talk)正日益受到关注。STAT蛋白可被G蛋白偶联受体激活,而CCK受体作为一种G蛋白偶联受体,是否对JAK/STAT通路具有直接激活作用,尚未见报道。已有报道缺乏STAT3的突变小鼠对ES高度敏感,血清炎性细胞因子如肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白介素-1β(interleukin-1β,IL-1β) 和白介素-6 中文摘要 (nterleukin6,IL*)浓度增加。新近报道 p3 8 MAPK参与 sTAT丝 氨酸磷酸化从而调节 STAT活性。CCK也可能通过激活 p3 8 MAPK进 而激活STAT,调控基因转录,发挥对ES的免疫调节作用。静息时, Re皿4 B H聚体与抑制蛋白k Bs结合,在细胞浆中保持无活性。 受到刺激,IKB分子迅速磷酸化并降解,释放NF儿B转位入核,通 过与 K B位点结合调节转录。LPS可激活M4 B,调节许多炎性细胞 因子的转录。丛斌等研究表明CCK七可抑制LPS诱导的大鼠肺组织 W*B活性。IKB的降解、并从W儿B复合物上解离是W4B激 活的必需过程。CCKS是否通过抑制 LPS诱导的 IK B降解,从而抑制 NF几B激活尚未见报道。本研究在整体、细胞及分子水平,观察了 CCKE对LPS引起的免疫功能改变的调节作用,研究了其受体机制及 MAPK、STAT3和 IK B的信号转导机制,以探讨 CCK七抗 ES时的免 疫调节作用及其分子机制。 !CCK8对内毒素休克大鼠肺脏和脾脏变化的影响 l·ICCK*减轻ES大鼠肺脏和脾脏形态和功能变化 观察CCK七对LPS引起的大鼠ES的低血压及肺脏和脾脏超微结 构改变的影响。使用生理多道记录仪,观察尾静脉注人 LPS旺 mg/kg tv.) 复制的大鼠 ES模型工PS注入前 10 min尾静脉注入 CCK七K0 11 g/kg tV.X单独注入CCK七K0 p g/kg tV.)或生理盐水(对照)的四组大鼠 血压的改变,应用光镜观察各组注药后 2 h、6 h、12 h肺脏和脾脏结构 改变。透射电镜观察6h各组肺脏和脾脏超微结构改变。 用试剂盒检测血清、肺脏和脾脏NO/NOS和 MDA/SOD含量及活 性变化;用免疫组化法观察 6 h各组诱导型血红素氧合酶 heme oxygenase-l,HO-l)在肺脏和脾脏的分布;于LPS注入2 h进行支气 管肺泡灌洗,获支气管肺泡灌洗液(bfoflChO。IVCOlat 13V8gC lllid, BALF人 从中分离肺泡巨噬细胞,检测吞噬白色念珠菌能力的改变。 实验结果如下: 门)处理前各组血压之间未见显著差异口LPS组 30 min、lh和 2 h分别下降到 7.82士l.07 ha、8.49士0.92 ea和 7.60士0.68 kPa,较对 照组显著降低(P<0.of人 CCK{+LPS组上述各时间点血压较 LPS组 显著升高,分别恢复到 9.33士 1.53 kPa(P<0*5)、10.77士 0.82 kPa 2 中文摘要 (P<0.of)和 10.71士0.45 hP<(P<0.of)。CCK-8组与对照组比较各时 间点未见显著差异。 Q)光镜结果显示大鼠注射 LPS后肺泡隔增宽,急性弥漫性炎细 胞浸润,伴肺泡萎陷或消失,轻微的肺不张或肺气肿。CCK七+LPS组 上述病变有所减轻。LPS组大鼠脾脏可见脾窦扩张充血,红细胞密集, 中性粒细胞弥散浸润。CCK七+LPS组上述病变有所减轻。CCK七组与 对照组接近。 3)电镜结果显示大鼠注射LPS后 6 h肺毛细血管内 PMN滞留、 嵌塞,内皮细胞肿胀,


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