超重/肥胖者内皮功能障碍的分子病因学机制及其与胰岛素抵抗和心血管危险因素的相关研究

【摘要】： 血管内皮功能障碍是动脉粥样硬化(AS)形成过程中早期重要的病理生理改变，是促使AS和心血管病发生、发展的最重要的始动因素。超重／肥胖是心血管病的重要危险因素，常伴发高血压、高血脂、高血糖和胰岛素抵抗(IR)等，称为IR综合征，1998年WHO统一定义为代谢综合征(MS)。在向心性肥胖患者中，其腹部肥胖程度与心血管危险因素升高和聚集密切相关，而肥胖所致的血管内皮功能障碍是导致上述异常的核心机制。超重／肥胖者发生血管内皮功能障碍，可加速AS的形成，促进与肥胖相关的代谢性疾病和心血管病的发生和发展。 研究表明，内皮功能障碍是由一系列复杂的遗传、环境和其它因素相互作用所引起，这些因素包括吸烟、自由基、脂质氧化、高血糖、高甘油三酯(TG)血症和切力应激等。这些因素相互作用可导致包括IR和MS其它表现在内的一系列功能障碍。向心性肥胖和IR是心血管病的重要危险因素，二者密切相关。其中，肥胖所致的内皮功能损伤可能是IR和心血管危险因素发生和聚集的重要环节。尽管对内皮功能障碍的发生机制及与IR的关系已有一些研究，但迄今为止，超重／肥胖对血管内皮功能的影响缺乏大样本的研究资料加以证实。肥胖人群内皮功能障碍的发生机制，尤其是分子病因学机制仍不清楚，与IR和心血管危险因素的关系以及在肥胖相关的心血管危险因素聚集方面的作用与IR相比，孰轻孰重均亟待进一步阐明。 β3-肾上腺素能受体(β3-AR)是近年来发现的第三个肾上腺素能β受体，此受体主要分布在脂肪细胞，尤其是棕色脂肪，调节产热及脂肪分解。研究发现，β3-AR第64位编码上的Trp被Rag置换，发生Trp64Arg错义突变，可影响体重及与肥胖相关的IR和脂代谢紊乱。因肥胖引起总体脂增多和分布异常(向心性肥胖)是心血管病的重要危险因素，且与内皮功能障碍密切相关，因此推测，β3-AR基因 中文摘要 Tp64Aig突变可能与超重用胖者血管内皮功能障碍有关，并可能是向 心胜肥胖和MS的遗传标志，而肥胖者内皮功能障碍在心血管危险因 素的聚集和 MS的发生方面具有重要作用。 本研究目的在于：（）通过对p3－AR基因Tp 64吨突变与中年 超重川巴胖人群内皮功能障碍的相关研究，初步探讨超重用巴胖者内皮功 能障碍的分子病因学机制，并探讨该基因突变对肥胖和 MS的影响；Q） 观察伴有内皮功能障碍的肥胖人群中IR、胰岛p细胞功能状况及其它 影响因素，进一步阐明内皮功能障碍与IR的关系以及探讨在超重川巴胖 人群中内皮功能障碍的发生机制；门）探讨内皮功能障碍在肥胖者心 血管危险因素发生和聚集中的重要作用及其相互关系。 全部研究对象均为石家庄市参加社区健康检查的35刁5岁城市汉 族人口。超重川胖诊断按 1998年 WHO肥胖诊断标准；高血压、高血 糖的诊断按 1999年 WHO制定的相应标准；高血脂诊断按 1997年“血 脂防治建议中”的血脂诊断标准。单纯超重州胖定义为无代谢紊乱和 心血管病以及其它疾病；MS定义为肥胖同时合并高血压、高血糖和高 血脂者。血管内皮功能评价采用目前国内外最常用的方法，即用高分 辨率彩色多普勒超声仪测定肪动脉血流介导的内皮依赖性血管扩张 任DD人以反应性充血后眈动脉血管扩张的变化百分率表示；p 3人R 基因 Tp64Arg突变检测用聚合酶链反应0CR）技术；采用稳态模式 评估法评价IR指数（HOMAI）和胰岛p细胞分泌功能（HOMA－p人 研究共分六部分。 第一部分：对D 3肾上腺素能受体基因 Tp64Arg突变与超重和肥 胖人群血管内皮功能障碍的关系进行研究。超重组234例，肥胖者152 例，均为单纯超重和肥胖者。175例正常体重的健康人作为对照。测定 fi 3叭R基因 Tp64Arg的基因型频率和血管内皮依赖性舒张功能。同 时测定体重指数（BMI人 腰围（W人 臀围（H人 腰臀比（WHR人 收缩压oBP人舒张压（DBP人总胆固醇（TCLTG、高密度脂蛋白 胆固醇（HDL－C）、低密度脂 蛋白胆固醇（LDL－C）、空腹血糖和胰岛 素吓BG，FINS人服葡萄糖Zh血糖和胰岛素（PBG，PINS）及HOMA－IR。 结果显示，超重、肥胖和正常体重组之间p3人R基因N64呐突变 频率无显著差异（分别为 20．090，ZI．05O和 18．29O，P＜0．05人超重和 2 中文摘要 肥胖组中基因突变者的EDD较无突变者显著降低（分别为5．42士4．02O 对 8．92士 3．96％，P＜0＊ 1和 4＊4士 3．62％对 6．78士4．29％，P＜0．05）。无论 有无基因突变，超重或肥胖组SBP、DBP、TG、FBG、PBG、FINS、 PINS及 HOMA－IR等指标均高于正常体重组（P＜0．05～0．of人 各组突 变与无突变者之间无显著差异。EDD在无基因突变者与BMI、W、 WHR、TG、FBG、FINS、PINS及HOMA－IR呈显著负相关，在突变 者与BMI、W、WHR、FINS和HOMAJR呈显著负相关。 第二部分：比较单纯肥胖者与 MS患者的D 3AR基因 Tp64Arg 突变频率?