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多沙唑嗪对映体的手性分离及药理学特性研究

牛长群  
【摘要】: 手性是生物系统的基本特征。构成机体的物质、参与机体代谢和调控过程的酶及受体都可能具有手性。当手性药物进入生物体后,对映体将作为不同的分子被识别;显示不同的药理学、药代动力学和毒理学特征。因此,从新药的研发开始,就应开展手性研究,确定各对映体在药效学、药动学方面的立体差异。这不仅有助于新药筛选模型的设计,有目的地寻找活性更高、选择性更好、疗效更强、毒副作用更小的单一对映体药物。还可以少走弯路,加快研发进度。此外,开展手性研究对正确评价外消旋体药物,指导临床合理用药也具有重要的意义。由此可见,手性研究已成为新药研究不可回避的课题之一,特别是心血管类药物具有高度的立体选择性,手性问题十分突出。无论在药效学,还是药动学方面,同一个药物的不同立体异构体之间存在很大的差异。因此,我们选择了我国研制的二类新药α_1受体拮抗剂多沙唑嗪(doxazosin)作为研究对象,利用最新的高效毛细管电泳技术(high performance capillary electrophoresis,HPCE)和手性流动相高效液相色谱(HPLC)拆分技术,建立手性分离和手性制备方法;并用所建立的方法分析、制备单一对映体,开展多沙唑嗪对映体的药效学及药动学研究;阐明该新药的消旋体及其两个对映体的药效学、药动学的立钵选择性,以指导该新药安全、有效地用于临床;并为研制开发新的单一对映体药物提供科学依据。 第一部分 3种新型α_1受体拮抗剂的高效毛细管电泳手性分离 以对映体拆分为前提的手性化合物的分析一直是手性药物研究中的一个难题,也是当今这个领域中最为活跃的研究热点之一,这种分析被看成是开展手性药物研究的基础。为了建立多沙唑嗪等α_1受体拮 中文摘要 抗剂的手性分离方法,以用于该类药物的手性药理学和药代学研究, 我们采用最新的高效毛细管电泳分离技术,通过对手性拆分剂的种类 及浓度、电泳缓冲液的pH和浓度、温度以及分离电压的筛选与忧化, 确定了最佳分离条件,使多沙哩嗓、特拉哩嗓、阿夫哩嗓的各对映体 得到基线分离。 1.手性拆分剂一环糊精的种类及浓度对分离的影响 7种环糊精中,以梭甲基一e一环糊精的手性区分能力最强,对多 沙哩嗓、特拉哩嗓、阿夫哩噎手性拆分的最小有效浓度分别为7、10、 6 mmol口 L* 2.电泳缓冲液pH及浓度对分离的影响 电泳缓冲液pH是手性分离的最重要的参数之一,pH的稍微改变, 使迁移时间和分离度变化很大。多沙哩嗓、特拉哇喷、阿夫哩嗓3种 药物手性拆分的最佳 pH为 2.2。最佳电泳缓冲液的浓度分别为 30J、 10 mmol·LI 3.分离温度及电压对手性拆分的影响 降低温度,在提高手性分离效果的同时也使迁移时间延长。而电 极两端电压的增加,使电场强度增加,促使带电粒子迁移速度加快, 分离所用的时间变短,但对手性分离的效果影响较小。为达到满意的 手性分离效果及缩短分离时间,本实验的最佳温度为20oC,最佳电压 为30kV。 骏甲基一日一环糊精是多沙哩嗓、特拉哇噎、阿夫哩嗓最佳手性 拆分剂,其手性拆分成功率高、最小有效浓度低。电泳缓冲液pH是手 性拆分的关键,特别是对本实验中的三种碱性药物,应严格控制背景 电解液的pH,以防止分离度和迁移时间的过度波动。分离的温度和电 压对手性分离的影响程度相对较小。上述因素的选择和优化后,建立 了多沙哩嗓、特拉唆嗓、阿夫哩嗓的手性分离方法,使各对映体都得 到了基线分离。 第二部分 多沙哩嚎对映体的手性流动相HPLC分离与制备 手性药物是新药研究的发展方向之一,分离与制备单一对映体一 2 中文摘要 直是该领域的研究热点和技术难点。在手性药物研制的初期,首先需 要制备单一对映体,开展药效学研究,以确定其开发价值。手性药物 的制备有两条途径,即不对称合成和手性拆分。我们采用手性流动相 HPLC法,用普通反相丁烷基键合硅胶色谱柱,以梭甲基-p.环糊精为 手性拆分剂,通过对影响手性拆分的各种因素的筛选和优化,建立了 多沙哩嗓的手性流动相HPLC法,分离并制备了多沙哩嗓单一对映体, 使该新药单一对映体的药理学研究成为可能,同时也为手性药物的分 离与制备提供了可借鉴的省时、经济、高效的制备方法。 1.手性流动相HPLC法分离条件的选择 在四种不同分离机制的色谱柱中,以丁烷基键合硅胶色谱柱最适 合于多沙哩嗓的手性分离。分离效果及分离所用时间都忧于其他色谱 柱。通过对比分析,采用了竣甲基下-环糊精为手性拆分剂,其手性分 离效果远远超过了天然环糊精,且最小有效浓度低Q%w/v),水溶性 好;在系统中不易析出,避免损害仪器和色谱柱。流动相pH对手性分 离至关重要,特别是对碱性药物多沙哩噎的手性分离而言,pH过大或 过小都达


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