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肝组织与血清转化生长因子β_1表达水平与病毒性肝炎患者肝纤维化的关系

阎文昭  
【摘要】: 目的:本实验以慢性病毒性肝炎患者肝组织和血清的转化生长因子β_1(transforming growth factor β_1,TGF-β_1)为研究对象,观察肝纤维化不同阶段TGF-β_1在肝组织内表达情况及血清水平,探讨TGF-β_1与肝纤维化发生发展及炎症损伤的关系,比较肝脏、血清TGF-β_1及常用血清纤维化标志物(PCⅢ、HA、LN、CⅣ)在反映肝纤维化情况方面的优劣,为TGF-β_1作为反映肝纤维化的指标提供理论依据,并提示可以针对阻断TGF-β_1开展抗纤维化治疗的研究。 方法:随机选取92例慢性病毒性肝炎患者,其中男性78例,女性14例,年龄16~79岁(37.8±16.3岁)。按照2000年全国第十次病毒性肝炎及肝病学术会议修订的《病毒性肝炎防治方案》的诊断标准,其中慢性肝炎轻度23例,慢性肝炎中度26例,慢性肝炎重度18例,肝硬化25例。病原学诊断:乙型肝炎88例,丙型肝炎3例,乙丙重叠感染1例。92例病人中的31例于入院后做肝穿刺组织活检,标本长度均在1cm以上,即刻用10%中性甲醛固定,24小时后石蜡包埋保存。肝穿前后2日内抽取空腹不抗凝静脉血,待血块凝缩后,以3000转/分速度离心10分钟,取血清置于-20℃冰箱保存。除肝穿者外,其余61例病人只于入院后2日内抽取空腹不抗凝静脉血,分离留取血清标本,-20℃冰箱中保存。肝组织标本进行常规HE染色,胶 WP=4 原纤维染色(Masson三重染色),及TGF-β_1的免疫组织化学染色,并应用JVCKY-F30B 3-CCD摄像头采集图像,北京航空航天工业大学CM-2000B型多媒体真彩色图文分析系统对肝脏TGF-β_1和胶原进行图像分析定量。血清标本用酶联免疫法检测TGF-β_1的血清水平,同时,用放射免疫法检测PCⅢ、HA、LN、CⅣ四项常用纤维化标志物,用日本Olympus2700全自动生化分析仪检测肝功能,用美国ACL全自动血凝功能检测仪检测凝血酶原活动度(PTA)。统计学处理采用SPSS10.0版统计软件。 结果:(1)肝组织TGF-β_1免疫组化染色观察结果及图文分析结果:TGF-β_1染色阳性物质呈棕黄色。S0期未见明显阳性物质,S1、S2期阳性物质主要分布在肝窦壁及窦周细胞、坏死灶及汇管区,着色较浅,S3期、S4期在纤维间隔和肝细胞中均有分布,且着色深,S4期肝细胞内可见大量染色阳性物质。按肝组织纤维化程度期别分组,总体来看,从S0组到S4组,TGF-β_1的面密度逐渐增加,S1组、S2组、S3组、S4组与S0组比较,S3组与S1组、S2组比较,S4组与S1组、S2组、S3组比较,TGF-β_1面密度之间的差异均具有显著性(P0.05),而S2组与S1组之间比较则无显著性差异(P 0.05)。按炎症活动度级别分组,G1组、G2组、G3组、G4组的肝组织TGF-β_1面密度较G0组明显增加,其差异均具有显著性(P 0.05),而G1组、G2组、G3组、G4组之间两两比较则无显著性差异(P 0.05) 。结果表明肝脏TGF-β_1水平与纤维化程度密切相关,随纤维化程度加重而表达增多,与炎症活动度则无固定关系,但无炎症存在时TGF-β_1不会高水平表达。 WP=5 (2)肝组织胶原图像分析结果:按肝组织纤维化程度期别分组,总体来看,从S0组到S4组,胶原的面密度逐渐增加,S1组、S2组、S3组、S4组与S0组比较,S3组与S1组比较,S4组与S1组、S2组、S3组比较,胶原面密度之间的差异均具有显著性(P 0.05),S2组与S1组,S3组与S2组之间比较差异不具有显著性(P>0.05)。按炎症活动度级别分组,G1组、G2组、G3组、G4组肝组织胶原面密度较G0组均增加,差异具有显著性(P 0.05),而G1组到G4组各组间比较则无显著性差别(P>0.05)(见表2) 。结果表明肝组织胶原含量随纤维化程度加重而增加,与炎症活动度级别关系不密切,但无炎症时,胶原合成不会增加。 (3) 肝组织TGF-β_1水平与血清TGF-β_1浓度呈正相关,相关系数为0.896(P 0.01),表明血液中的TGF-β_1浓度能较好的反映肝脏的TGF-β_1表达水平。肝组织TGF-β_1水平与肝组织胶原含量呈正相关,相关系数为0.863(P 0.01),血清TGF-β_1浓度与肝组织胶原含量也呈正相关,相关系数为0.667(P 0.01)。肝组织TGF-β_1水平与血清PCⅢ、HA、LN、CⅣ之间均呈正相关,相关系数分别为0.824、0.720、0.747、0.839(P值均 0.01),血清TGF-β_1与PCⅢ、HA、LN、CⅣ亦均呈正相关,相关系数分别为0.765、0.631、0.594、0.722(P值均 0.01)。肝组织胶原含量与血清纤维化标志物PCⅢ、HA、LN、CⅣ之间均呈正相关, 相关系数分别为0.635、0.783、0.742、0.591(P值均 0.01)。 WP=6 (4) 血清TGF-β_1与谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)之间无相关性(P0.05),与 白蛋白(ALB)、胆碱酯酶(ChE)、凝血酶原活动度(PTA)均呈负相关,相关系数分别为―0.739、―0.766、―0.658(P值均 0.01),与总胆红素成较弱的正相关,相关系数为0.424 (P 0.01)。 结论:(1)通过肝组织TGF-β_1免疫组化染色,观察到在肝纤维化早期或轻度纤维化时, TGF-β_1主要来源于肝间质细胞,纤维化后期,肝实质细胞也大量表达TGF-β_1。 (2)肝脏TGF-β_1的表达在肝纤维化的启动阶段需要炎症刺激,但肝纤维化进展到一定阶段后,TGF-β_1与活化的HSC之间形成自分泌环路,促使肝纤维化自行延续,不


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