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神经保护剂鸡尾酒疗法对大鼠脑缺血的保护作用

潘殿卿  
【摘要】: 缺血性脑血管病是目前人类致死和致残的主要疾病之一,尚缺乏理想治疗方法。大量动物实验研究表明脑缺血后神经元的死亡不但有坏死的过程,而且更有凋亡的过程。分别涉及主动和被动细胞死亡机制。在脑缺血急性期,神经元坏死与凋亡并存,细胞坏死位于缺血中心区,细胞凋亡主要出现在缺血半暗带;而在脑缺血的迟发性神经元死亡期,则以细胞凋亡为主。凋亡可能决定了最终梗死体积。细胞凋亡是在生理和病理条件下的一种主动死亡方式,是受细胞内基因和一些细胞外因子调控的生物学过程。bcl-2家族蛋白在神经元凋亡中起重要的作用,包括抑制凋亡的bcl-2、bcl-xL 、Mcl-1和促进凋亡的bax、bix等。其中bcl-2是重要的抑制神经元凋亡的蛋白,在缺血后注定要存活的神经元中表达。 缺血后的级联反应决定了神经元的命运。主要涉及氧自由基的产生、兴奋性氨基酸的毒性作用、细胞内钙超载、能量代谢障碍及炎性介质的释放等机制。其中谷氨酸所介导的兴奋性毒性和继之的细胞内钙超载是导致神经元死亡的主要原因和最后的共同通路。神经保护剂就是通过抑制上述异常的病理生理过程来达到保护细胞的目的。针对上述各缺血损伤环节的神经保护剂种类繁多,诸如自由基清除剂、兴奋性氨基酸抑制剂、钙拮抗剂、能量代谢支持剂、各种神经生长因子等。众多学者利用多种离体和在体缺血动物模型,应用各种单一神经保护剂均能够不同程度的减轻脑损伤。但令人困惑的是几乎所有的单一神经保护剂在动物模型有效而临床无效或效果很差,有的因严重副作用而限制了应用。这严重限制了神经保护剂的临床应用和治疗效果。 缺血性脑损伤是一系列复杂的多因素过程,相互影响,互为因果,但又遵循一定规律。针对任何单一环节的神经保护治疗不可能完全、有效地阻断缺血性脑损伤的级联反应。因此联合应用作用于缺血不同环节的神经保护剂即神经保护剂鸡尾酒(cocktail)疗法正逐步被认识和重视,主要是源于以下优点。首先作用于脑缺血损伤级联反应不同环 WP=5 节的神经保护剂联合应用能更有效地阻断级联反应,达到比任何单一神经保护剂更好的脑保护作用,这一点对于在目前任何单一神经保护剂均无确切临床效果的情况下尤重要。其次,联合用药可以减少单一药物的有效剂量,降低与药物剂量相关的毒副作用。例如NMDA受体拮抗剂MK-801在局灶性脑缺血的动物模型中神经保护作用明显,但是因为严重的剂量相关性毒副作用限制了其在人类的应用但目前仍作为急性缺血性卒中研究时的一种好的参照物。关于神经保护剂的联合应用的动物试验已有少量报道,如Barth等应用大鼠海马切片培养,在缺氧和无糖环境下,联合应用bFGF和MK-801,观察它们对神经元的保护作用,证实bFGF加强 MK-801的保护作用。但目前缺乏系统的实验研究,尤其是无采用离体和在体缺血模型相结合的更为详尽和严格按照卒中治疗学术性专题研究圆桌会议(Stroke Therapy Academic Industry Roundtable,STAIR)提出的新的神经保护剂临床前研究规范进行的实验研究的报道。因此有必要遵循卒中治疗学术性专题研究圆桌会议(Stroke Therapy Academic Industry Roundtable,STAIR)提出的神经保护剂临床前研究规范对神经保护剂-鸡尾酒疗法(cocktail)进行研究,探讨其能否达到协同作用,有效地抑制级联反应及其相关作用机制。为临床神经保护剂的应用开辟新途径。 本课题选择能量制剂1,6-二磷酸果糖(FDP)、N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂MK-801和自由基清除剂-N-乙酰半胱氨酸(NAC)联合应用,通过局灶性脑缺血模型和离体海马神经元培养氧-糖剥离模型(OGD)相结合,采用神经病理学、免疫组织化学、原位末端标记、Western印记等多种技术方法观察鸡尾酒疗法对大鼠大脑中动脉闭塞(MCAO)后梗死体积、神经元凋亡及抗凋亡蛋白bcl-2表达的影响及鸡尾酒疗法对离体海马神经元培养氧-糖剥离模型(OGD)神经元凋亡及抗凋亡蛋白bcl-2表达的影响。探讨神经保护剂鸡尾酒疗法是否较单一保护剂对脑缺血有更好的保护作用,为临床缺血性脑血管病神经保护剂的应用提供新方法。现将各部分研究内容概述如下。 一.神经保护剂鸡尾酒疗法对大鼠局灶性脑缺血后梗死体积的影响 研究目的 探讨神经保护剂鸡尾酒疗法对大鼠局灶性脑缺血梗死体积的影响,旨在研究其对缺血性脑损伤是否有更好的保护作用。方 WP=6 法 月龄4~5个月的Wistar雄性大鼠。随机将大鼠分为对照组、FDP组、MK-801组、NAC组和cocktail组5组。各组又随机分为缺血6小时和24小时两小组,每小组动物为5只。用10%水合氯醛0.4ml/100g腹腔内麻醉,参照Longa等的线栓法统一栓塞大鼠右侧大脑中动脉,制备大脑中动脉闭塞(MCAO)模型。采用Zea Longa评分法,评分为0分和4分者均被剔除,随机补充,保证每组5只不变。各治疗组均于MCAO后0.5小时用药。FDP组: FDP (北京华靳制药)50mg/kg腹腔内注射;MK-801组:MK-801(美国sigma公司)1mg/kg腹腔内注射;NAC组:NAC(美国sigma公司)150mg/kg腹腔内注射;cocktail组:同时腹腔内注射FDP、MK-801、NAC,剂量不变;对照组腹腔内注射生理盐水1.5ml。将大鼠分别于缺血后6小时和24小时断头取脑,做2mm厚的冠状切片


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