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抗纤Ⅰ号方药抗实验性大鼠肝纤维化作用及其分子机制研究

朱冰  
【摘要】: 肝纤维化为诸多慢性肝病发展至肝硬化过程中所共有的病理组织学变化,是影响慢性肝病预后的重要环节,在尚无有效方法根治原发疾病的情况下,减缓或阻止肝纤维化进程是相当重要的治疗对策。 在我国,病毒性肝炎、血吸虫病和酒精性肝病是引起慢性肝病的三大主要病因。根据1992年全国病毒性肝炎血清流行病学调查,我国人群中HBsAg阳性率平均为9.75%,约为1亿2千万人,占世界HBV感染人数的1/3。其中慢性肝炎患者约有3千万人,这些患者均有可能或已经发展为肝纤维化。因此肝纤维化的群体是十分巨大的,所以寻找治疗肝纤维化的有效方法是十分迫切的和必要的。 肝纤维化的基本病理改变为细胞外基质(ECM)在肝内过度沉积,Ⅰ、Ⅲ、IV型胶原大量积聚,广泛分布于肝间质;主要病理特征为汇管区肝纤维组织增多,形成细小的纤维条索与菲薄的纤维间隔,其主要发生机制为胶原合成、沉积与降解和吸收的动态平衡的破坏,即当胶原合成与沉积大于降解和吸收时,肝内胶原纤维逐渐增加而形肝纤维化。中医并无肝纤维化一词,从中医临床考查,慢性肝病主要包括在“黄疸”“胁痛”“瘀血”“症积”等范围内.其中“瘀血”和“症积”,同肝纤维化的关系最密切。 目前对肝纤维化机制的研究已逐渐深入,当各种不同的病因(如病毒、乙醇、寄生虫、铜、铁沉积等)引起枯否氏细胞激活,分泌多种因子,与某些化学介质共同作用于肝星状细胞(hepatic stellete cells, HSC),使其激活转化为肌纤维细胞(myofibroblaster,MFB),通过旁分泌与自分泌作用,使HSC增殖,合成大量的细胞外基质(extra cellular matrix, ECM),ECM的分泌增加或降解减少,以致其在肝内大量沉积而形成肝纤维化。若进一步发展引起肝小叶改建、假小叶和结节形成,则进入肝硬化,而肝纤维化是可逆转性改变,肝硬化则不可逆转。近年来随着对肝纤维化的发病机理的深入研究,对其认识不断提高,同时亦为在不同阶段阻断纤维化进程提供了理论基础。 WP=5 在治疗方面,目前西医治疗肝纤维化尚无具有特异性疗效的方法,而中药却在治疗肝纤维化上表现出独特的优势,本抗纤I号由丹参、莪术、当归、鳖甲等成份组成,具有活血化淤、消炎解毒、软坚散结的作用。在临床的使用上表现出明确的疗效,能够改善症状,减轻体征,是一个有前途的中药复方制剂。本实验用CCl4建立肝纤维化动物模型,研究活血化淤中药抗纤I号治疗大鼠实验性肝纤维化分子机制,为中药治疗肝纤维化提供理论依据,同时用荧光标记mRNA差异显示技术(DD-PCR)筛选肝纤维化相关基因。 实验内容主要包括以下五部分: 1 抗纤I号方药对实验性大鼠肝纤维化血清学及组织学影响 目的:通过抗纤I号对大鼠实验性肝纤维化血清学及病理学研究,确证该方药对肝纤维化的疗效,为后续实验奠定基础。 方法:实验动物分组及肝纤维化模型的建立:Wister大鼠,随机分为四组,每组10只,雌雄各半,四组分别为:正常对照组(Control)、肝纤维化模型组(HF+H2O)、抗纤I号中药治疗组(HF+AHF-1)和秋水仙碱治疗组(HF+Col),模型的建立按本研究室常规方法,除对照组以外各组实验开始第一天皮下注射40%CCl4植物油0.5ml/100g体重,以后每隔四天皮下注射40%植物油溶液0.3ml/100g体重,共注射13次,同时饲以高胆固醇饮食(79.5%单纯玉米粉加20.5%猪油、0.5%胆固醇制成的混合饲料),另以30%乙醇为饮料饲养动物。抗纤1号为中药复方,主要由丹参、当归、莪术、三棱、鳖甲等组成,水煮醇提,于造模成功后,给药组给予中药(2.5mg/ml)0.5ml/100g灌胃,共42天,对照组、模型组给予同等量蒸馏水灌胃,秋水仙碱组给予 12.5μg/100g灌胃。实验结束上腔静脉放血处死动物,留取动物血液和肝脏标本,利用全自动生化分析仪检测血清学指标:丙氨酸氨基转换酶(ALT)、放射免疫分析法检测肝纤维化指标:透明质酸(HA)、层粘蛋白(LN)。计算肝脏/体重比值,肝组织标本HE、Masson染色,做病理观察。实验结果用统计学方法处理:计量资料的比较用方差分析,等级资料比较用秩和检验。 结果:大鼠一般情况:从食欲、体毛、是否易激惹及活动度等几方面观察,由好及差的顺序为正常对照组、中药治疗组、秋水仙碱组、 WP=6 和模型组。肝/体重比值模型组为6.12±0.32、秋水仙碱组为4.46±0.23、中药治疗组为4.2±0.41、正常对照组为3.12±0.21。统计学分析显示各组肝/体重比值:正常对照组同其它组均有显著性差异(P0.05),肝纤维化模型组同中药组及秋水仙碱组有显著性差异(P0.05),中药组及秋水仙碱组无显著性差异(P0.05)。 病理结果显示:根据肝纤维化病理学分级,正常对照组肝组织表现正常,无肝纤维化,中药治疗组肝纤维化程度比秋水仙碱组和模型组减轻,秋水仙碱组较模型组轻。统计学处理正常对照组同其它组均有显著性差异(P0.05),肝纤维化模型组同中药组及秋水仙碱组有显著性差异(P0.05),中药组同秋水仙碱组也有显著性差异(P0.05). 肝组织切片Masson染色观察胶原沉积的状况同肝纤维化的程度相一致。 血清学结果:抗纤I号对实验性大鼠肝纤维化肝脏功能(ALT)的影响: 各组的变化情况ALT模型组为242±34、秋水仙碱组为119±39、中药组


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