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关木通及其复方配伍对肾毒性的影响和作用机制

李春香  
【摘要】: “中草药肾病”(Chinese Herb Nephropathy,CHN)作为一个不确切的概念,由欧美医学界提出,成为一些国家拒绝部分中药入岸的理由,主要是因为一些药物可能导致肾脏损害,这些药物是指有含马兜铃酸(aristolochic acid,简称AA)成分的广防己、关木通、青木香、龙胆泻肝丸、排石口服液等十几种中药和中成药。 近年国内对含有关木通的龙胆泻肝丸引起的肾损害进行了相关报道,引起各方面的重视,深入研究马兜铃酸类药物引起肾损害的机制及对策,有助于临床上的安全用药。1993年Vanherweghen等报道比利时105名女患者因服用含有中药的减肥药(组成:芬氟拉明﹑安菲拉酮﹑波希鼠李皮﹑颠茄浸膏﹑乙唑胺﹑防己﹑厚朴officinal magnolia bark)1~3年后,有70位病人出现肾功能衰竭,需要进行肾移植或血透治疗。减肥药为中﹑西药混同药物﹐化学药与植物药共用,且芬氟拉明、安菲拉酮也有引起肾脏损害的作用,对此国外某些学者认为造成肾功能衰竭的主要原因是中药所致,并把该事件称谓“中草药肾病”。1999年7月﹐英国两例女性患者服用含有关木通的中药治疗湿疹2~4年后,发生肾功能衰竭,进行血液透析或肾移植治疗。相继美国、英国、日本、西班牙、奥地利、埃及、菲律宾等国家以上述为由宣布禁止销售和使用这类中药。针对国外医生的用药情况,国内进行了有关方面的研究,但归纳起来不外乎是关木通(急毒15~60g·kg-1·d-1和慢毒1g·kg-1·d-1)及其成分马兜铃酸的研究。结果表明,中药关木通或马兜铃酸的肾毒性与剂量和用药时间呈正相关。 中医临床用药,是在辨证基础上,根据中药药性,按组方原则,以复方形式用于临床,而不是单味药或单一成分的应用。谴药组方总的原则是提高疗效,减少毒副作用,并在规定的剂量下确定药物的剂量。这与国外报道的造成肾毒性用药方法是不同的。当然这也并不等于中药复方是无毒副作用的。按照中药药性理论至少可以说有毒药物 WP=6 在复方中应用要比单味药使用毒性低。为了确定中药复方是否真正地内含现代科学依据,设立该课题。我们选择2个含有关木通的复方为例进行了实验研究,并与单味药进行了对比。确定相同剂量下,单独使用关木通与复方中的关木通其肾毒性是否有差异,其差异表现在那些方面,并对其相关可能机制进行探讨,以期为中药复方配伍原则的科学性提供实验依据。 1 关木通的肾毒性作用 目的:观察单味关木通对大鼠肾功能、肾组织形态学的影响,并采用免疫组化和末端标记等方法,观察关木通对肾小管上皮细胞的相关因素的影响。 方法:(1)关木通急性肾毒性实验方法 SD大鼠随机分为正常对照(A组)组和关木通(B组)组,其包括关低组(B1)、关中组(B2)、关高组(B3)三个剂量梯度。关木通急性肾毒性实验,根据《中药新药毒理学研究指南》关木通选用6g·kg-1·d-1、12g·kg-1·d-1、24g·kg-1·d-1三个剂量分别连续给药7天后,称重收集24h尿液;处死动物分别留取血清和肾组织,进行肾功能测定和病理学观察,应用免疫组化检测肾组织纤连蛋白(FN)的表达及用原位末段标记检测对肾小管上皮细胞凋亡的影响。 (2)关木通慢性肾毒性实验方法 SD大鼠随机分为正常对照组(A组)和关木通组(B组)。关木通慢性肾毒性实验,根据《中国药典》法定剂量,采用1g·kg-1·d-1剂量给大鼠连续灌胃三个月。在动物实验的第6w、12w、14w分别取8只大鼠,称重后收集24h尿液;后处死动物分别留取血清和肾组织,检测指标和所用检测方法同关木通急毒部分。 结果:(1)关木通急毒实验结果 ①关木通各剂量组大鼠尿Glu、Upro、β2—MG及血BUN、Scr明显高于正常对照组,且随剂量增加而显著升高(P0.05或P0.01);其肌酐清楚率(Ccr)明显低于正常对照组,且随剂量增加而减低显著(P0.05或P0.01)。②关木通各剂 量组大鼠NAG、γ—GT酶活性明显高于正常对照组,且随剂量增加而显著升高(P0.05或P0.01)。③HE、PAS染色显示,关木通各剂量组大鼠肾组织均有不同程度的损伤,随剂量的增加损伤加重,病变 WP=7 主要为于皮质区。关低组大鼠皮质区部分肾小管上皮细胞变性较重(为颗粒性变性),肾小管结构不整齐,局部有散在炎细胞浸润。关中组大鼠皮质区?


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